Serotonina e suas funções

A regulação de humor é uma das funções da serotonina

• A serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT) é uma monoamina envolvida na comunicação entre neurônios. Esta comunicação é fundamental para a percepção e avaliação do meio e para a capacidade de resposta aos estímulos ambientais. Diferentes receptores detectam este neurotransmissor, envolvido em várias patologias. 

A serotonina parece ter funções diversas, como o controle da liberação de alguns hormônios e a regulação do ritmo circadiano, do sono e do apetite. Diversos fármacos que controlam a ação da serotonina como neurotransmissor são atualmente utilizados, ou estão sendo testados, em patologias como a ansiedade, depressão, obesidade, enxaqueca e esquizofrenia, entre outras. Drogas como o "ecstasy" e o LSD"mimetizam" alguns dos efeitos da serotonina em algumas células alvo. O ecstasy promove libertação maciça de serotonina e posterior depleção delas.

• Em geral, os indivíduos deprimidos têm níveis baixos de serotonina no sistema nervoso central. Alimentos como banana, tomate, chocolate e vinho são ricos no precursor da serotonina, o triptofano. O triptofano é o aminoácido sintetizado para criar a serotonina através de sucessivas hidroxilações no anel aromático e descarboxilações. Sem este precursor não é possível sintetizar serotonina suficiente. 

A serotonina regula o humor das mulheres. Nelas, o neurotransmissor acompanha os níveis de estrógeno. Por exemplo, quando ele cai durante o período pré-menstrual, a serotonina despenca. Esse é um dos motivos da irritabilidade e da compulsão por doces na TPM. E como explicar a maior incidência de depressão nesse público? A resposta pode estar num estudo da Universidade Médica Karolinska (Suécia), que mostrou a atuação diferenciada do hormônio em ambos os sexos. As mulheres têm maior número dos receptores de serotonina mais comuns, porém, têm níveis baixos das proteínas que transportam a substância para as células nervosas.

• Os neurotransmissores representam os mensageiros do cérebro. Eles são substâncias químicas que permitem que os neurônios passem sinais entre si e para outras células do corpo, o que os torna importantíssimos em nossas funções vitais. Há muitas funções e muitos neurotransmissores, mas um deles merece destaque: a serotonina. 

A serotonina é um neurotransmissor produzido no tronco encefálico, no núcleo da rafe, e desempenha papel em muitas partes do organismo. Embora, lembra a neurologista Rosa Hasan, do Hospital São Luiz, todas as suas áreas de atuação ainda estejam sendo descobertas pela neurociência, estudos já apontam alguns lugares onde esse neurotransmissor age. Confira alguns deles.

Regulação do sono:

• A serotonina é responsável pelo estado de vigília de nosso cérebro, ou seja, ela que nos deixa em alerta. Para que uma pessoa tenha um sono adequado, ela age de duas formas diferentes. A princípio, regula a primeira fase do sono, chamada de "sono lento". No entanto, explica a neurologista Dalva Lucia Rollemberg Poyares, da Unifesp, para que a fase mais profunda aconteça - o sono REM -, esse neurotransmissor deve estar inibido.

Depressão e outros distúrbios de humor:

• Ao contrário do que muitas pessoas pensam, a depressão não significa, exatamente, a falta de serotonina em nosso organismo. A crença talvez tenha vindo da efetividade da ação de antidepressivos que aumentam a disponibilidade do neurotransmissor no cérebro. A neurologista Dalva Lucia Poyares explica que, na verdade, o que acontece em casos de depressão, ansiedade e outros distúrbios afetivos, é que a transmissão de serotonina não está tão efetiva quanto deveria.

"Alguns antidepressivos atuam inibindo seletivamente a recaptação da serotonina, aumentando dessa forma a quantidade dela nos espaços entre os neurônios, facilitando a neurotransmissão. Isso faz com que a pessoa tenha o seu humor melhorado, diminuindo também a ansiedade e irritabilidade", pormenoriza o neurologista Roberto Godoy, do Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo. "O remédio não vai fazer produzir serotonina, ele vai fazer com que ela não seja degradada. Ele funciona como inibidor da recaptação", completa a neurologista Rosa Hasan.

Enxaqueca:

• Hoje, uma das chaves do tratamento da enxaqueca está na serotonina. Os remédios usados para tratar as dores - geralmente antidepressivos - influem nos receptores da serotonina, diminuindo a sua recaptação. Com isso, a disponibilidade do neurotransmissor aumenta e, com ela, a disposição do indivíduo. Mais disposto, as dores aliviam. Isso acontece porque, esclarece o neurologista Leandro Cruz, da Faculdade de Ciência Médicas e da Saúde de Juiz de Fora, a serotonina é importante reguladora das vias sensoriais de nosso corpo, inclusive da via dolorosa. Quando há diminuição da recaptação, os estímulos também caem, o que leva à amenização da dor. 

No entanto, esse tipo de tratamento não deve ser usado em qualquer caso. A neurologista Rosa Hasan conta que a medicação deve ser ministrada quando o paciente tem crises constantes, já que o remédio atua de forma preventiva. 

• A serotonina é um dos neurotransmissores responsáveis pelo humor. Estando com transmissão inadequada, é natural que o indivíduo se sinta irritado, mal-humorado, ansioso, impaciente, irritadiço, propenso a chorar etc. Melhorando a qualidade da transmissão, logo existe o alívio deste quadro. O nível adequado de transmissão evita também casos de agressividade, já que o neurotransmissor está ligado ao controle de impulsos em nosso sistema límbico. 

Saciedade:

• A relação entre saciedade e serotonina acontece em nosso hipotálamo. Em níveis normais de transmissão, o indivíduo se alimenta normalmente. No entanto, lembra o neurologista Leandro Cruz, pessoas com transmissão abaixo da média acabam abusando de doces e massas para se sentirem satisfeitas. Perceba que isso acontece com frequência em pessoas que declaram estar tristes, estado também ligado à transmissão ineficiente. 

Essa relação existe porque, segundo a neurologista Ana Crippa, a serotonina é responsável pelo chamado estado de vigília quieta, diretamente relacionado à saciedade. Esse estado previne a fome e a atividade sexual. 

Atividade sexual:

• Embora muitos o chamem de "neurotransmissor do prazer", em excesso, a serotonina atrapalha o desempenho sexual. Segundo o neurologista Leandro Cruz, essa relação acontece no hipotálamo. Quando há transmissão intensa, a libido cai, chegando a interferir no orgasmo de ambos os sexos. 

Essa relação acontece, por exemplo, quando um indivíduo toma antidepressivos, que melhoram a transmissão da serotonina em nosso cérebro e, logo, diminuem a libido. A neurologista Dalva Lucia Rollemberg Poyares lembra que, muitas vezes, antidepressivos são ministrados para pacientes com ejaculação precoce. 

TPM:

• Existe a hipótese de que os sintomas da TPM também estejam ligados à baixa transmissão de serotonina em nosso cérebro. Segundo o neurologista Roberto Godoy, além dos sintomas clássicos de irritação, existe, ainda, uma relação da serotonina com as cólicas. É ela a responsável por contraturas uterinas, ou seja, espasmos, que podem causar as indesejáveis cólicas e dores da TPM. "Entre as várias formas de tratar-se a TPM, medicações que regularizam o nível de serotonina também podem ser usadas", arremata.

5-hidroxitriptamina

A depressão:

• A depressão é um dos problemas clínicos mais importantes durante a gravidez, com freqüência estimada de 10-20%1,2. Sabe-se também que o período perinatal é desencadeador ou reativador de quadros depressivos e que a depressão pós-parto possivelmente é um quadro que se inicia durante a gestação e não é reconhecido nesta fase. 

O obstetra tem papel fundamental durante o pré-natal no reconhecimento de sintomas que permitam intervenções precoces e para prevenção dos quadros mais graves. Para a maioria das mulheres com quadros depressivos leves e moderados a psicoterapia é suficiente para o controle dos sintomas. A terapia farmacológica está reservada para os quadros graves, não responsivos à psicoterapia. Dentro do arsenal terapêutico, os antidepressivos cujo mecanismo de ação envolve a inibição seletiva da recaptação de serotonina (ISRS) são os mais comumente prescritos, entre eles a fluoxetina, a paroxetina, a sertralina, a venlafaxina, a fluvoxamina e o citalopram. Como toda droga psicoativa na gestação, os ISRS possuem efeitos conhecidos sobre o feto e o recém-nascido, além de possíveis efeitos em longo prazo sobre as crianças expostas durante a vida intra-uterina. Podemos dividir esses efeitos, de acordo com o período estudado, em três síndromes distintas: teratogênese, perinatal e comportamental. 

• O efeito teratogênico dos ISRS é considerado controverso, mas com evidências recentes mais preocupantes. Um dos maiores estudos foi realizado na Suécia com 6.481 mulheres, totalizando 6.555 recém-nascidos . Todas estas mulheres haviam usado ISRS no primeiro trimestre de gestação, das quais 860 utilizaram fluoxetina, 2.579 citalopram, 908 paroxetina e 1.807 sertralina, e o restante fez uso de fluvoxamina e escitalopram. Como classe farmacológica não houve aumento significativo do risco de malformações maiores (4,7 versus 4,1%, risco relativo – RR=0,89 e intervalo de confiança – IC=0,79- 1,07), confirmando os achados de outros dois grandes estudos. As doenças renais císticas foram significativamente mais freqüentes nas usuárias de ISRS (RR=3,5 e IC=1,60-6,65). No entanto, os autores agruparam diversos tipos de doenças renais (doença policística infantil, rim esponjoso, cistos medulares, doença cística obstrutiva), com diferentes mecanismos patológicos, o que pode enfraquecer a associação com ISRS. Na análise separada de cada droga, a paroxetina elevou significativamente o risco de cardiopatias congênitas (RR=1,63 e IC=1,05-2,23). Ocorreram 20 casos entre as 908 usuárias, sendo que 13 deles foram de defeitos septais atrial ou ventricular, para incidência esperada de 12 casos. 

Após excluir mulheres que haviam feito uso de outras drogas potencialmente teratogênicas (anticonvulsivantes, neurolépticos, sedativos, hipnóticos), o RR do uso de paroxetina para malformações cardíacas foi de 2,93, com IC=1,52-5,13. Este fato foi relatado pelo próprio fabricante (GlaxoSmithKline), que, após analisar os dados de 704 mulheres demonstrou que o RR foi de 2,26, com IC=1,17-4,436. Outro estudo caso-controle, com 1.051 mulheres que usaram ISRS no primeiro trimestre e 150.780 controles, relatou maior risco de cardiopatias congênitas em fetos expostos a ISRS, mas não se especificou qual droga apresentou associação mais forte. Um estudo com 5.357 crianças com malformações maiores evidenciou risco aumentado de craniosinostose e onfalocele entre os expostos a ISRS no primeiro trimestre, mas este achado não foi confirmado em outros estudos controlados e com casuísticas maiores. Revisões sistemáticas e metanálises confirmam não haver associação entre ISRS como classe farmacológica e malformações maiores. No entanto, existe claramente associação entre o uso de paroxetina e risco de malformações cardíacas, ainda que a evidência se origine de estudos retrospectivos com algumas falhas metodológicas comuns a esse tipo de análise. Ainda assim nos parece prudente, até que evidências definitivas de estudos de coorte prospectivos e controlados surjam, avaliar com extremo cuidado o uso de paroxetina e avaliar sistematicamente com ecocardiografia os fetos expostos acidentalmente no primeiro trimestre.

• As síndromes perinatais são causadas pelos efeitos residuais da droga ou por efeito de abstinência, e podem ocorrer em até 20-30% dos neonatos expostos durante o pré-nata. Para os ISRS, existem síndromes claramente descritas, caracterizadas predominantemente por alterações do choro, taquipnéia, insuficiência respiratória leve, distúrbios gastrintestinais e cianose. Apesar de ainda não ser totalmente esclarecida, na fisiopatologia das alterações neonatais é interessante a similaridade dos sintomas observados em recém-nascidos com as síndromes observadas em adultos: síndrome serotoninérgica, síndrome de descontinuação e síndrome colinérgica. Em sua maioria, esses quadros são de intensidade leve a moderada e reversíveis apenas com suporte clínico e farmacológico em alguns casos. 

Em 2006, um estudo com 377 recém-nascidos com hipertensão pulmonar neonatal persistente demonstrou que, entre os expostos a ISRS após 20 semanas de gestação, o risco desta complicação era seis vezes maior (OR ajustada=6,1 IC=2,2-16,8 na análise multivariada) que entre os não expostos. A hipertensão pulmonar neonatal persistente é caracterizada por insuficiência respiratória grave e hipertensão pulmonar em recém-nascidos com mais de 34 semanas, com elevada morbidade e mortalidade, e ocorre em dois a cada 1.000 nascidos vivos. Embora o número absoluto de casos seja pequeno (um em cada 100 recém-nascidos expostos), a magnitude do risco é elevada, bem como a gravidade do quadro.

• Outro estudo comparou os resultados neonatais de mulheres com depressão tratadas ou não com ISRS. O grupo de gestantes tratado com ISRS apresentou maior risco de ter recém-nascidos de baixo peso e de síndrome de angústia respiratória, mesmo quando as variáveis foram controladas pela gravidade da doença. Ou seja, é possível que a exposição, independente da dose, seja um fator de risco para resultados perinatais adversos. Em estudo populacional com 1.782 mulheres que fizeram uso de ISRS durante a gravidez, não houve maior risco de malformações, parto prematuro ou baixo peso ao nascimento nos fetos expostos em qualquer trimestre da gestação. No entanto, 15,7% dos recém-nascidos expostos a ISRS no terceiro trimestre necessitaram de internação em unidade de terapia intensiva ou de cuidados especiais, comparado a 11,2% dos expostos no primeiro trimestre (razão de risco de 1,6 e IC=1,1-2,2)4. Este dado mostra que a ocorrência de síndromes perinatais é relativamente elevada e que estes recém-nascidos necessitam de cuidadosa observação no período neonatal imediato. 

Em revisão de 50 artigos sobre efeitos adversos neonatais dos ISRS utilizados no terceiro trimestre, o autor conclui que há uma série de efeitos adversos, especialmente nos sistemas nervoso e respiratório em neonatos expostos a ISRS no final da gestação. Alguns desses efeitos não são causados por toxicidade ou abstinência, mas por um efeito farmacológico direto sobre a regulação da respiração e sobre a atividade parassimpática destes recém-nascidos. Ao se analisarem os padrões neurocomportamentais de 17 crianças expostas durante a gravidez a ISRS, comparadas a 17 crianças não-expostas nos dois primeiros dias de vida, os recém-nascidos expostos apresentaram mais tremores, alterações do padrão de sono e menor ritmicidade na variabilidade da freqüência cardíaca. Outros autores, em ampla revisão, demonstraram que recém-nascidos expostos a ISRS durante a gravidez, em particular os expostos no final da gestação, apresentam um risco mais elevado da chamada síndrome neonatal comportamental (RR=3 com IC=2,0-4,4), mais comum com fluoxetina e paroxetina. Ressaltam que a maioria dos casos são autolimitados, de pouca gravidade e resolvem-se espontaneamente em cerca de duas semanas. A síndrome mais grave ocorre em um a cada 313 recém-nascidos expostos. Apesar disso, alguns estudos relatam risco até oito vezes maior de eventos neonatais associados ao uso materno de ISRS.

• Portanto, há evidências suficientes que sugerem alterações comportamentais em recém-nascidos expostos a ISRS e estes dados demonstram que estas drogas devem ser utilizadas com cautela no período próximo ao parto. 

No período puerperal podem ocorrer agravamentos de quadros depressivos crônicos, fazendo com que seja de particular importância o tratamento farmacológico. Em relação ao aleitamento, há controvérsias na literatura. Alguns autores também relatam distúrbios neurocomportamentais e alterações do sono em recém-nascidos expostos a ISRS por meio do leite materno. Uma revisão de 57 estudos sobre níveis farmacológicos de antidepressivos no sangue materno e neonatal e no leite materno demonstrou que a sertralina, a nortriptilina (antidepressivo tricíclico) e a paroxetina são quase indetectáveis no sangue neonatal, enquanto que a fluoxetina pode se acumular no sangue fetal, principalmente em gestantes que fizeram uso da droga durante o pré-natal. Dos 244 casos estudados com dosagens farmacológicas, foram descritos nove casos de efeitos adversos graves, seis deles em mulheres que iniciaram o uso de fluoxetina no puerpério. 

• Os sintomas predominantes foram irritabilidade, dificuldade para dormir, choro incontrolável e dificuldades para sugar. Gentile propõe um índice de segurança, calculado pela razão entre o número de eventos adversos relatados como numerador e o número de relatos de eventos adversos mais o número de relatos de ausência de efeitos adversos como denominador. Utilizando este índice, este autor conclui que a paroxetina e a sertralina devem ser as drogas de escolha para iniciar tratamento de depressão no pós-parto e que a fluoxetina e o citalopram devem ser evitados. Esta recomendação deve ser vista com precaução, uma vez que deve sofrer influência de considerável viés de publicação. No entanto, mesmo que a maioria dos efeitos neonatais sejam de intensidade leve, demandam atenção e uso de recursos. São necessários estudos para determinar a melhor conduta no período peri parto, e talvez a redução das doses no puerpério ou próximo ao parto mereça atenção em ensaios clínicos como uma alternativa. 

As conseqüências em longo prazo do uso de ISRS são menos conhecidas e poucas conclusões definitivas podem ser tiradas. As poucas evidências existentes não apontam para a ocorrência de sequelas tardias, mas este aspecto é difícil de ser avaliado e ainda é nebuloso.

• Diante do exposto acima, é necessário buscar formas alternativas de tratamento de mulheres com depressão no ciclo grávido-puerperal; porém, uma parcela delas necessitará de tratamento farmacológico e, aparentemente, os ISRS são drogas eficazes, com relação risco-benefício aceitável. As conseqüências da depressão não tratada parecem suplantar os riscos da terapia farmacológica pelas evidências atuais. No entanto, há preocupações consistentes em relação aos ISRS e é preciso buscar qual o melhor antidepressivo para cada mulher individualmente. O mais importante ao se tomar a decisão de iniciar ou manter o uso de ISRS é levar em consideração a gravidade da doença, incluindo o risco de suicídio, outras condições clínicas associadas, disponibilidade de opções terapêuticas não-farmacológicas e as possíveis conseqüências da doença psiquiátrica materna para o recém-nascido e a família. 

Quando iniciar o uso, por quanto tempo manter e os riscos durante o aleitamento devem ser discutidos entre psiquiatra, obstetra e gestante. A prática, ainda muito comum, de suspender medicações antidepressivas durante a gestação deve ser abandonada. O potencial teratogênico dos ISRS como classe de drogas é baixo e não justifica a suspensão do uso, exceto para a paroxetina, como exposto acima. O risco de agravamento é cinco a sete vezes maior nas mulheres que interrompem o uso abruptamente, e 75% das mulheres que suspendem o uso terão recaídas no período perinatal, com risco de suicídio. Infelizmente as mulheres não são orientadas adequadamente e mesmo psiquiatras e obstetras incorrem nesse grave erro, condenado pela literatura. As gestantes, por não serem corretamente esclarecidas, também suspendem o uso de antidepressivos no primeiro trimestre pelo receio de causar malformações.

• Mulheres com antecedente de depressão pós-parto devem ser cuidadosamente seguidas durante a gestação com psicoterapia, e o surgimento de sintomas deve indicar avaliação psiquiátrica prontamente. Mulheres com depressão leve a moderada prévia à gestação em seguimento psicoterápico devem manter regularmente consultas com psiquiatra e iniciar uso de medicação se for indicado. Mulheres que iniciam a gravidez em uso de antidepressivos não devem suspender a medicação antes da avaliação psiquiátrica e devem fazer acompanhamento rigoroso, com avaliações freqüentes durante o pré-natal e no puerpério. Mulheres que desejam engravidar e estão em uso de paroxetina deveriam discutir com seu psiquiatra a troca por outro ISRS, pela evidência crescente de risco de malformações cardíacas. A troca da paroxetina por outro antidepressivo durante a gravidez deve ser feita somente com a orientação do psiquiatra. No puerpério, o obstetra deve estar atento, pois a incidência de sintomas depressivos é relativamente alta e o reconhecimento precoce pode evitar o surgimento de quadros graves, com imensas repercussões. 

Pediatras devem estar atentos para síndromes neonatais que em sua maioria são leves a moderadas, mas, em raros casos, as manifestações podem ser severas o suficiente para necessitar de tratamento intensivo, em particular a hipertensão pulmonar persistente.

• Quando o assunto são moduladores corpóreos de apetite e do humor, a sensação é de que estamos diante de um dilema. Para solucionar a questão, é preciso entender como funcionam os neurotransmissores, substâncias capazes de enviar sinais entre as células nervosas de todo o organismo. Em destaque, a serotonina, que ajuda no equilíbrio de aspectos fundamentais da saúde. Considerada um dos mais poderosos reguladores do humor e do apetite, a serotonina é produzida no cérebro e no sistema nervoso de todos os seres humanos e animais. Dependendo da hora do dia ou da estação do ano, sua atividade pode sofrer oscilações. Entre as mulheres, esse fenômeno é mais comum, e essa seria uma das razões por que esse grupo é mais propenso à depressão, bem como às mudanças de temperamento e compulsões por determinados alimentos, principalmente no período pré-menstrual. 

A nutricionista clínica Elenir Strutzel explica que, além do desejo de consumir doces e carboidratos, baixos níveis dessa substância têm sido vinculados a dores de cabeça, insônia, ansiedade, depressão, transtornos alimentares e fibromialgia. “Já o excesso geralmente tem como causa o uso inapropriado de medicamentos que reforçam seu efeito”, diz a especialista.

Supressora da fome:

• Para além das oscilações de humor, a serotonina pode influenciar também o comportamento alimentar. Outras substâncias também estão relacionadas, mas acreditasse que ela seja a responsável pela supervisão de todo o processo. A justificativa para isso é que a serotonina é considerada um supressor natural da fome, já que é capaz de estimular a sensação de saciedade. Daí sua influência, ainda que de forma indireta, mas forte, no controle do peso. De acordo com a pesquisadora Carol Hart, é fácil entender esse mecanismo, pois é comum que estados emocionais sejam desencadeadores de alterações do apetite. “Algumas pessoas perdem a vontade de comer quando estão preocupadas tristes ou deprimidas. Outras comem em excesso para aliviar seus sentimentos. 

Triptofano no prato:

• Alimentação deficiente em triptofano desencadeia humor deprimido, irritabilidade e agressividade. O seu contrário ajuda a controlar o apetite, principalmente em portadores de bulimia, ou problemas de compulsão alimentar. Carol Hart explica como isso funciona: “Quando esses alimentos são digeridos, seus aminoácidos, inclusive o triptofano, penetram na corrente sanguínea e são transportados para os tecidos, onde são usados na síntese de proteínas do próprio organismo e de outras moléculas essenciais, como a serotonina”. Assim, para manter a balança sob controle, a ideia é aumentar os níveis de serotonina de forma natural, aliviando os maléficos sintomas dos baixos níveis. Como coadjuvante, a atividade física, de preferência ao ar livre, porque o movimento e a luz solar igualmente estimulam a produção de serotonina. 

“E o exercício nem precisa ser vigoroso: caminhar, andar de bicicleta, nadar em qualquer velocidade e até tricotar podem ajudar”, diz a escritora. Para driblar a compulsão por açúcar e carboidratos simples (como doces e pão), o conselho dos especialistas é substituílos por alimentos mais saudáveis. “Planejar um cardápio baseado em proteínas e carboidratos complexos (batata, feijão, pão integral), em que esses últimos estejam presentes num horário do dia quando o humor e outros sintomas forem piores. Assim, se alguém tende a se sentir sem energia ou ansioso à tarde, seu lanche deve ser à base de carboidrato. À noite, o jantar deve ser só proteína.” O psiquiatra Adriano Segal é menos otimista quanto à dieta alimentar e à possível supressão ou diminuição do uso de remédios que controlam a serotonina. “Lembro que essa alternativa não é aprovada como tratamento de obesidade. Apenas pode ser usada como coadjuvante em alguns casos escolhidos”, conclui.

A serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT) é uma monoamina envolvida 

na comunicação entre neurônios.