Prótons e suas aplicações

Na realidade, colocar algumas camadas de grafeno em frente a um ventilador para que prótons comecem a ser gerados ,as folhas do material precisam ser revestidas por nanopartícula especiais, que funcionam como catalisadoras,este processo pode ser feito somente depois que o grafeno é aquecido.

• Um próton é uma partícula "sub-atômica" que faz parte do núcleo de todos os elementos. Convencionou-se que o próton tem carga elétrica positiva.É uma das partículas, que junto com o nêutron, formam os núcleos atômicos.Prótons, partículas atômicas que foram descobertas através dos experimentos científicos de Ernest Rutherford (1871-1937) e do físico Elgen Goldstein(1850-1930).

No ano de 1886, Goldstein detectou a presença de cargas elétricas positivas no átomo através do tubo de raios catódicos, experimento pelo qual se transferia cargas elétricas por eletrodos gerando energia (luz). Tal pesquisa detectou um feixe de luz no sentido oposto ao dos elétrons, Goldstein propôs que poderiam existir partículas com carga oposta (positiva) no sistema. Anos mais tarde, em 1904, Rutherford confirmou em suas experiências com gás hidrogênio, a presença de tais partículas positivas e as nomeou de prótons. Os prótons, juntamente com os nêutrons, constituem os núcleos atômicos.

• Os aceleradores de partículas são equipamentos que fornecem energia a feixes de partículas subatômicas eletricamente carregadas. Todos os aceleradores de partículas possibilitam a concentração de grande energia em pequeno volume e em posições arbitradas e controladas de forma precisa. Exemplos comuns de aceleradores de partículas existem nas televisões e geradores de raios-X, na produção de isótopos radioativos, na radioterapia do câncer, na radiografia de alta potência para uso industrial e na polimerização de plásticos.

História:

• Em 1886, o físico alemão Eugen Goldstein criou um tubo e observou que, quando ocorriam descargas elétricas através do tubo contendo um gás rarefeito, surgiam raios que apresentavam massa e cargas elétricas positivas. Esses raios foram denominados de raios canais. Posteriormente, o inglês Ernest Rutherford verificou que os raios canais originários do hidrogênio possuíam a menor carga positiva conhecida até então. A essa unidade eletricamente carregada positivamente deu-se o nome de próton.

Características físicas:

• A massa real de um próton é de, aproximadamente, 1,673 · 10−27 kg ou 1.007276 u. Entretanto, atribui-se-lhe uma massa relativa de valor 1.A carga elétrica real do próton é de, aproximadamente, 1,6 · 10−19 coulombs. Porém, do mesmo modo que à massa, atribuiu-se uma carga relativa de +1.

O próton é formado por dois quarks up e um down, sendo escrito como: uud.Quark, na física de partículas, é um dos dois elementos básicos que constituem a matéria (o outro é o lépton) e é a única, entre as partículas, que interage através de todas as quatro forças fundamentais. O quark é um férmion fundamental com carga hadrónica ou cor. Não se observaram ainda quarks em estado livre. Segundo o Modelo Padrão, os quarks ocorrem em seis tipos na natureza: "top", "bottom", "charm", "strange", "up" e "down". Os dois últimos formam os prótons e nêutrons, enquanto os quatro primeiros são formados em hádrons instáveis em aceleradores de partículas.

• Os quarks têm uma unidade de carga hadrônica, que aparece em três tipos distintos (cores). O campo hadrônico é também chamado de força nuclear forte. A teoria que estuda a dinâmica de quarks e das cargas hadrônicas (mediadas pelos glúons) é chamada. 

Cromodinâmica Quântica:

• Segundo a Cromodinâmica Quântica, os quarks podem formar estados ligados aos pares e às trincas. Os pares de quarks são chamados mésons e as trincas bárions. O próton é uma trinca de quarks, formado por dois quarks "up" e um quark "down". O nêutron é outro estado ligado de três quarks, dois deles "down" e um "up".

Os quarks têm carga elétrica -1/3 ou 2/3, em que a unidade é a carga do elétron. Antipartículas dos quarks têm carga oposta. Os quarks também interagem com a força nuclear fraca, a qual transmuta tipos distintos de quarks. Por exemplo, o quark tipo "down" pode mudar para um quark tipo "up" pela emissão de um bóson vetorial massivo, que transporta a força nuclear fraca. Tal mecanismo está por trás da desintegração do nêutron.

• Apesar de não serem observados em estado livre, a massa dos quarks pode ser inferida dos hádrons e mésons observados. Sabe-se que os quarks "up" e "down" tem massa comparável com a do eléctron, enquanto o quark "top" tem uma massa cerca de 200 vezes maior que a do próton.

A propriedade mais importante dos quarks é chamada de confinamento. É um fato experimental que os quarks individuais não são vistos — Eles estão sempre confinados ao interior dos hádrons, partículas subatômicas como os prótons, nêutrons, e méson. Esperava-se que esta propriedade fundamental surgisse da moderna teoria das interações forte, chamada de cromodinâmica quântica (QCD). Embora não exista nenhuma derivação matemática de confinamento na QCD, é fácil mostrar isto usando a teoria grade gauge. Comparativamente:

• O nêutron tem carga elétrica nula e é ligeiramente mais pesado que o próton. 
• O elétron apresenta a mesma carga que o próton, porém de sinal contrário. Entretanto, é 1836 vezes mais leve (1/1836).

Na química e bioquímica:

• Na química e bioquímica , a palavra próton é frequentemente usada como um sinônimo para o íon molecular de hidrogênio (H+) em vários contextos:

A transferência do H+ em uma reação ácido-base é descrita como a transferência de um próton. Um ácido é tido como um doador de próton e uma base como um receptor de próton. O íon de hidrogênio (H3O+) em uma solução aquosa corresponde ao íon de hidreto de hidrogênio. Frequentemente a molécula da água é ignorada e o íon é escrito simplesmente como H+(aq) ou finalmente H+, e tratado como um próton.

Fosforilação Oxidativa e Fotofosforilação:

• A fosforilação oxidativa é o estágio final do metabolismo produtor de energia nos organismos aeróbicos. Todas as etapas oxidativas na degradação dos carboidratos, gorduras e aminoácidos convergem para esse estágio final da respiração celular onde, a energia proveniente da oxidação é responsável pela síntese de ATP. A fotofosforilação é o meio pelo qual os organismos fotossintéticos capturam a energia da luz solar – a fonte fundamental de energia na biosfera – e a usam para produzir ATP. A fosforilação oxidativa e a fotofosforilação em conjunto, são responsáveis pela maioria do ATP sintetizado por vários organismos aeróbicos na maior parte do tempo.

Nos eucariotos, a fosforilação oxidativa ocorre nas mitocôndrias e a fotofosforilação, nos cloroplastos. A fosforilação oxidativa envolve a redução do O2 a H2O com elétrons doados pelo NADH e FADH2, e ocorre igualmente na presença de luz ou na escuridão. A fotofosforilação envolve a oxidação da H2O a O2, onde o NADP+ é o aceptor de elétrons e é absolutamente dependente da energia luminosa. Apesar das diferenças, estes dois processos conversores de energia, altamente eficientes, apresentam mecanismos fundamentalmente semelhantes.

• Nosso entendimento atual da síntese do ATP na mitocôndria e cloroplastos está baseado na hipótese, introduzida por Peter Mitchell em 1961, de que as diferenças na concentração transmembrana de prótons são os reservatórios para a energia extraída das reações de oxidação biológicas. Esta teoria quimiosmótica tem sido aceita como um dos grandes princípios unificadores da biologia no século XX. Ela permite a compreensão dos processos de fosforilação oxidativa e fotofosforilação e para transduções de energia aparentemente distintas tais como o transporte ativo através de membranas e o movimento dos flagelos das bactérias.

A fosforilação oxidativa e a fotofosforilação são mecanisticamente similares em três aspectos: (1) Ambos os processos envolvem o fluxo de elétrons através de uma cadeia de transportadores ligados à membrana. (2) A energia livre disponível através deste fluxo de elétrons “montanha abaixo” (exergônico), está acoplada ao transporte de prótons “montanha acima”, através de uma membrana impermeável ao próton, conservando a energia livre da oxidação dos combustíveis como um potencial eletroquímico transmembrana . (3) O fluxo transmembrana de prótons no sentido do seu gradiente de concentração através de canais proteicos específicos, fornece a energia livre para a síntese do ATP, que é catalisada por um complexo proteico ligado à membrana (ATP sintase) e que acopla o fluxo de prótons à fosforilação do ATP.

Fosforilação oxidativa:

Reação de Transferência de Elétrons na Mitocôndria

• A descoberta em 1948, por Eugene Kennedy e Albert Lehninger, de que as mitocôndrias são os sítios da fosforilação oxidativa nos eucariotos, marcou o início da fase moderna dos estudos das transduções de energia biológica. As mitocôndrias, tais como as bactérias gram-negativas, possuem duas membranas. 

A membrana mitocondrial externa é facilmente permeável a pequenas moléculas (Mr , 5000) is de membrana chamadas porinas. A membrana interna é impermeável à maioria das moléculas pequenas e íons, incluindo prótons (H+). As únicas espécies que atravessam a membrana interna são aquelas para as quais existem transportadores específicos. A membrana interna contém os componentes da cadeia respiratória e a ATP sintase.

• A matriz mitocondrial cercada pela membrana interna, contém o complexo da piruvato desidrogenase e as enzimas do ciclo do ácido cítrico, a via da oxidação dos ácidos graxos e as vias de oxidação dos aminoácidos. Em resumo, ela contém todas as vias da oxidação dos combustíveis, exceto a glicólise que ocorre no citosol. 

A membrana interna, seletivamente permeável, segrega os intermediários e as enzimas das vias metabólicas citosólicas através de processos metabólicos que ocorrem na matriz. Entretanto, transportadores específicos carregam piruvato, ácidos graxos e aminoácidos ou seus derivados ceto para o interior da matriz garantindo o acesso à maquinaria do ciclo do ácido cítrico. Semelhantemente, o ADP e o Pi são transportados especificamente para o interior da matriz à medida que o ATP recém-sintetizado é transportado para fora.

Anatomia bioquímica de uma mitocôndria:

• As circunvoluções (cristas) da membrana interna proporcionam uma superfície muito grande. A membrana interna de uma única mitocôndria do fígado pode ter mais de 10.000 conjuntos de sistemas de transferência de elétrons (cadeias respiratórias) e moléculas de ATP sintase, distribuídas sobre toda a superfície da membrana. 

Mitocôndrias do coração, que apresentam cristas muito abundantes e portanto uma área de membrana interna muito maior, contêm cerca de três vezes mais conjuntos de sistemas de transferência de elétrons que as mitocôndrias do fígado. O reservatório mitocondrial das coenzimas e intermediários está funcionalmente separado do reservatório citoplasmático. As mitocôndrias dos invertebrados, plantas e microrganismos eucariotos são semelhantes às mostradas aqui, embora haja muita variação no tamanho, na forma e no grau de enrolamento da membrana interna. Os elétrons são canalizados para transportadores universais de elétrons 

• A fosforilação oxidativa começa com a entrada de elétrons na cadeia respiratória. Muitos desses elétrons são provenientes da ação de desidrogenases que coletam elétrons das vias catabólicas e os canalizam para aceptores universais de elétrons – nucleotídeos de nicotinamida (NAD+ ou NADP+) ou nucleotídeos de flavina ((FMN ou FAD)

O Grande Colisor de Hádrons (em inglês: Large Hadron Collider - LHC) do CERN, é o maior acelerador de partículas e o de maior energia existente do mundo. Seu principal objetivo é obter dados sobre colisões de feixes de partículas, tanto de prótons a uma energia de 7 TeV (1,12 microjoules) por partícula, ou núcleos de chumbo a energia de 574 TeV (92,0 microjoules) por núcleo. O laboratório localiza-se em um túnel de 27 km de circunferência, bem como a 175 metros abaixo do nível do solo na fronteira franco-suíça, próximo a Genebra, Suíça.

A tomografia por emissão de posítrons (TEP), também conhecida pela sigla inglesa PET, é um exame imagiológico da medicina nuclear que utiliza radionuclídeos que emitem um positrão no momento da sua desintegração, o qual é detectado para formar as imagens do exame.

Aplicações:

• Os radiofármacos são compostos, sem ação farmacológica, que têm na sua composição um radionuclídeo, e são utilizados em Medicina Nuclear para diagnóstico e terapia de várias doenças (European Pharmacopeia, 2005). 

As características físico-químicas do radiofármaco determinam a sua farmacocinética, isto é, a sua fixação no órgão alvo, metabolização e eliminação do organismo, enquanto que as características físicas do radionuclídeo determinam a aplicação do composto em diagnóstico ou terapia. Além das aplicações em Medicina Nuclear, a radioatividade tem sido aplicada em Medicina sob diferentes formas:

• Fonte de radiação externa ao organismo, em radiologia e radioterapia convencional;
• Radioesterilização de produtos e materiais com utilização médica;
• Doseamento de hormônios.

A Medicina Nuclear obtém as imagens através da administração de radiofármacos e medindo externamente a radiação emitida que atravessa o organismo, ao contrário das técnicas radiológicas convencionais, que medem a absorção da radiação aplicada externamente. A dose de um radiofármaco necessária a um exame é muito mais baixa do que a dose de agentes de contraste utilizada em outras técnicas de diagnóstico, tais como a radiografia e a ressonância magnética nuclear (RMN). Assim, em Medicina Nuclear não ocorrem efeitos farmacológicos, sendo uma técnica não invasiva que permite avaliar a função e não só a morfologia do órgão. Do ponto de vista do paciente, as técnicas são simples e apenas requerem administração endovenosa, oral ou inalatória de um radiofármaco e as reações adversas são excepcionais (Dilworth et al., 1998).

• A radiografia é uma técnica de diagnóstico em que se registra a permeabilidade dos tecidos aos raios X. Utilizam-se muitas vezes agentes de contraste, que promovem a absorção dos raios X aumentando o contraste das imagens (Clarke et al., 1999; Guo et al., 1999; Elder et al., 1994).

A RMN é uma técnica tomográfica, que utiliza os núcleos dos prótons das moléculas de água existentes nos tecidos como sondas magnéticas naturais. Quando é aplicado um campo magnético, os núcleos absorvem diferentes radiofrequências conforme a orientação que assumiram após aplicação do campo magnético. Esta informação é convertida num registro que dá a posição espacial dos núcleos, isto é, uma imagem. O contraste observado nestas imagens deve-se ao fato de diferentes tecidos terem diferentes quantidades de moléculas de água e ainda pelo fato dos núcleos possuírem graus de mobilidade diferentes. Para que a qualidade das imagens de raios X e de RMN ofereçam contraste mais elevado, utilizam-se agentes de contraste que são administrados em doses elevadas, o que pode acarretar problemas alérgicos ou de toxicidade.

• Pelo contrário, a massa de produto que se introduz no organismo quando se utiliza um radiofármaco, em Medicina Nuclear, é mínima, não se provocando, em geral, qualquer problema de alergia ou toxicidade (Clarke et al., 1999). Apesar das técnicas de RMN e de raios X apresentarem melhor resolução, estas técnicas são menos específicas. As técnicas de Medicina Nuclear fornecem imagens de menor detalhe anatômico, mas permitem avaliação funcional (Clarke et al., 1999; Dilworth et al., 1998). Todavia, para determinados diagnósticos, estas técnicas podem considerar-se complementares.

Em termos de terapia, a Medicina Nuclear utiliza radiofármacos, que têm na sua composição um radionuclídeo, que emite radiação ionizante. O efeito desta radiação sobre os tecidos ou órgãos alvo promove a destruição das células tumorais. A captação do radiofármaco no órgão alvo deve ser seletiva, de modo a minimizar os efeitos secundários, que são uma das grandes desvantagens da radioterapia externa em que é delicado controlar a dose de radiação fornecida, especialmente para tratamento de metástases disseminadas.

• No caso da radioterapia externa, os tecidos saudáveis estão também expostos a elevadas doses de radiação, o que pode aumentar a incidência de leucemias e cancros secundários (Elder et al., 1994; Volkert et al., 1999).

Breves noções de radioatividade:

• Um nuclídeo é uma espécie caracterizada pelo seu número atômico (Z) e número de massa (A), cuja estabilidade é determinada pela relação entre o número de prótons e nêutrons. Sempre que um núcleo é instável (radionuclídeo), transforma-se espontaneamente noutro mais estável emitindo partículas (α, β-, β+, elétrons Auger) e/ou radiação eletromagnética (raios γ ou X). Este fenômeno denomina-se radioatividade e a sua unidade de medida designa-se por atividade, que é o número de desintegrações por segundo (d.p.s., Ci ou Bq).

O tempo de meia-vida (t1/2) é definido como o tempo necessário para reduzir à metade a atividade inicial de um radionuclídeo, sendo independente das condições fisico-químicas e característico de cada radionuclídeo.

• Apesar das radiações β e γ terem poder penetrante maior dos que as partículas α, são as que originam menores danos biológicos. Estes danos biológicos potencializam-se com a ionização em meios aquosos (como é o caso do corpo humano), que pode originar a quebra das moléculas de água e a formação de radicais livres, que podem danificar o material biológico.

Produção de radionuclídeos:

• Os radionuclídeos usados em Medicina Nuclear para diagnóstico e terapia são produzidos artificialmente em reatores ou aceleradores de partículas. Podem, ainda, ser acessíveis através de geradores de radioisótopos, que permitem a utilização de radionuclídeos de t1/2 curto, a partir do decaimento de um radionuclídeo com t1/2 longo. Estes radionuclídeos de t1/2 longo são produzidos em reator ou cíclotron (Saha, 1998).

Os radionuclídeos que decaem por emissão de partículas β- são geralmente produzidos em reator (Saha, 1998), por fissão do 235U ou por reações de captura de nêutrons (n,γ ou n,p) numa amostra alvo apropriada. Os radionuclídeos que decaem por captura eletrônica ou emissão de partículas β+ são produzidos em ciclotrons (Saha, 1998). Nestas reações, partículas de elevada energia interagem com núcleos estáveis de alvos apropriados, originando produtos deficientes em prótons. Neste processo, as partículas que interagem com as amostras alvo podem ser prótons, dêuterons, partículas α ou 3He.

• Os geradores permitem obter um radionuclídeo de t1/2 curto a partir de um radionuclídeo de t1/2 longo. As propriedades químicas dos dois radionuclídeos têm que ser distintas para que sejam facilmente separados (Saha, 1998).

Os geradores são constituídos por uma coluna de alumina, ou por uma resina de troca iônica, na qual se fixa o radionuclídeo “pai” de tempo de meia-vida longo. Por decaimento deste último, forma-se o radionuclídeo “filho”, que é separado por eluição, com um eluente adequado.

• O eluído pode ser utilizado diretamente em aplicações clínicas, constituindo, neste caso, a substância radiofarmacêutica, ou pode servir para preparar radiofármacos mais complexos. O eluído deve ser obtido na forma estéril e isenta de pirogênios. A utilização do gerador deve ser feita de forma a nunca se perder a esterilidade e a apirogenicidade.

No caso do gerador 99Mo/99mTc, a atividade do radionuclídeo “filho” (99mTc) vai aumentando à medida que o radionuclídeo “pai” (99Mo) vai decaindo. O 99Mo, na forma química de MoO4 2-, encontra-se adsorvido numa coluna de alumina e por eluição com soro fisiológico é apenas eluído o 99mTcO4-, recolhido sob vácuo, enquanto o molibdato fica retido na coluna.

• Um gerador ideal deverá ter uma proteção de chumbo para minimizar a exposição à radiação do experimentador, deverá ser simples, rápido de utilizar e originar eluídos isentos do radionuclídeo “pai”, do material que constitui a coluna, assim como isento de outros possíveis radionuclídeos contaminantes.

Radionuclídeos para diagnóstico ou terapia:

• Quando um radiofármaco é administrado a um paciente sofre, de modo geral, processos de distribuição, metabolização e excreção como qualquer outro fármaco.

A excreção do radiofármaco faz-se por meio dos mecanismos existentes (excreção renal, biliar, ou outro) e segue uma lei exponencial semelhante ao decaimento do radionuclídeo. O tempo necessário para que a quantidade de radiofármaco existente no organismo se reduza à metade chama-se tempo de meia-vida biológica.

• Num sistema biológico, o desaparecimento de um radiofármaco deve-se ao decaimento físico do radionuclídeo e à eliminação biológica do radiofármaco. A combinação destes dois parâmetros é designada por tempo de meia-vida efetiva. Pretende-se um tempo de meia-vida efetiva suficientemente curto para minimizar a exposição do paciente à radiação, mas suficientemente longo para permitir adquirir e processar as imagens.

Os radiofármacos que se destinam ao diagnóstico clínico têm na sua composição um radionuclídeo emissor γ. Nesta situação é desejável que o radionuclídeo incorporado no radiofármaco não emita partículas α ou β, uma vez que estas apenas serviriam para aumentar a dose de radiação absorvida pelo paciente.

• O radiofármaco deve ser fixado seletivamente pelo  órgão ou sistema que se deseja analisar sendo também desejável localização rápida no órgão alvo, metabolização e excreção eficientes, de modo a aumentar o contraste da imagem e reduzir a dose de radiação absorvida pelo paciente.

Um radiofármaco deve ser de fácil produção, baixo custo e facilmente acessível aos Centros de Medicina Nuclear.A distância geográfica entre o utilizador e o fornecedor limita também a utilização dos radiofármacos contendo radionuclídeos com tempo de meia-vida curto e que não se encontrem disponíveis comercialmente na forma de geradores de radionuclídeos.

Radiofármacos para diagnóstico:

• A escolha de um radionuclídeo para o desenvolvimento de um radiofármaco para aplicação em diagnóstico ou terapia em Medicina Nuclear depende principalmente das suas características físicas, nomeadamente o tipo de emissão nuclear, tempo de meia-vida e energia das partículas e/ou radiação eletromagnética emitida.

A energia do fóton γ emitido pelo radionuclídeo que entra na composição do radiofármaco para diagnóstico deve situar-se entre os 80-300 keV (Saha, 1998). Isto porque os raios γ com energia inferior a 80 keV são absorvidos pelos tecidos e não são detectados exteriormente. Por outro lado, quando a sua energia é superior a 300 keV a eficiência dos detetores atualmente existentes baixa e daí resultam imagens de má qualidade. Em qualquer dos casos, o t1/2 deve ser suficiente para preparar o radiofármaco, administrar ao paciente e realizar a imagem.

• Os radiofármacos utilizados para diagnóstico estão classificados em radiofármacos de perfusão (ou 1ª geração) e radiofármacos específicos (ou 2ª geração) (Dilworth et al., 1998). Os radiofármacos de perfusão são transportados no sangue e atingem o órgão alvo na proporção do fluxo sanguíneo.

Não têm locais específicos de ligação e pensa-se que são distribuídos de acordo com tamanho e carga do composto. Os radiofármacos específicos são direcionados por moléculas biologicamente ativas, como, por exemplo, anticorpos e peptídeos, que se ligam a receptores celulares ou são transportados para o interior de determinadas células.

• A capacidade da biomolécula reconhecer os receptores vai determinar a fixação do radiofármaco no tecido pretendido e não deverá ser alterada com a incorporação do radionuclídeo (Jurisson et al., 1993; Fichna et al., 2003). A maior parte dos radiofármacos em uso clínico corresponde a radiofármacos de perfusão, mas atualmente são os radiofármacos específicos que detêm a atenção da investigação na área da química radiofarmacêutica.

Dos radiofármacos utilizados para diagnóstico, os que contêm na sua composição 99mTc representam cerca de 90% da totalidade. Este fato deve-se às características físicas do 99mTc: t1/2 de 6 h, emissão γ com energia adequada ao detetor (140 keV) e disponível em gerador de baixo custo (Dilworth et al., 1998; Jurisson et al., 1993). O tempo de meia-vida de 99mTc é suficientemente longo para a preparação dos radiofármacos, administração e aquisição das imagens e suficientemente curto para minimizar a dose de radiação para o paciente.

• Na forma de pertecnetato, tal como é obtido do gerador, o 99mTc é quimicamente estável. Contudo, como o 99mTc é um metal de transição (pertence ao grupo 7 da Tabela periódica) pode existir em 9 estados de oxidação (-1 a +7), o que lhe dá a possibilidade de formar complexos de coordenação com numerosos agentes quelantes. A coordenação de agentes quelantes ao 99mTc é feita quando o metal se encontra em estados de oxidação inferiores ao VII. A redução do metal, do estado de oxidação VII para outros estados de oxidação, é realizada normalmente com cloreto estanoso (Jurisson et al., 1993; Rakias et al., 1996).

Os radiofármacos específicos são classificados de acordo com o receptor específico ou o alvo específico. Os radiofármacos desenvolvidos para se ligarem a receptores têm como objetivo detectar alterações na concentração dos mesmos em tecidos biológicos, especificamente em tecidos tumorais para os quais a expressão dos receptores se encontra alterada significativamente pela diferenciação celular. São vários os fatores que influenciam na interação dos radiofármacos com os receptores (Vallabhajosula, 2001):

• Depuração plasmática: os compostos para ligação aos receptores (peptídeos, esteróides, neurotransmissores) são de pequeno tamanho e eliminados rapidamente da corrente sanguínea;
• Atividade específica: é necessária elevada atividade específica, uma vez que os receptores apresentam baixa concentração, de modo a evitar a sua saturação com os ligantes “frios”;
• Afinidade e Especificidade: o radiofármaco deve ter elevada afinidade para determinado receptor e muito pouca afinidade para os restantes. Este fato é muito importante, pois as concentrações de radiofármaco e receptores são baixas, devendo haver ligação suficientemente forte para a realização da aplicação clínica;

Radiofármacos Aplicações:

Radiofármacos de perfusão para diagnóstico clínico:

TABELA IV

1. Agentes da tiroide:

• 99mTc-Pertecnetato de sódio Carcinoma da tiroide e metástases e hipertiroidismo
• 131I-iodeto de sódio 
• 123I-iodeto de sódio 

2. Agentes cerebrais:

• 99mTc-HMPAO (Ceretec®) Avaliação da função cerebral
• 99mTc-ECD (Neurolite®) Sequelas de trombose
• 111In-DTPA Estudo do líquido cefalorraquidiano

3. Agentes cardíacos:

• 99mTc-Sestamibe (Cardiolite®)Avaliação e localização da isquemia e necrose tecidual no enfarte do miocárdio
• 99mTc-Tetrofosmina (Myoview®)
• 99mTc-Q12 (TechneCard®)
• 99mTc-PYP (TechneScan PYP®)
• 201Tl-cloreto de tálio Estudo de perfusão do miocárdio

4. Agentes tumorais:

• 67Ga-citrato de gálio Tumores primários como doença de Hodgkin, linfomas,
• tumor dos pulmões e melanoma. Localização de doença
• inflamatória aguda e infecções
• 18F-FDG Tumores da cabeça e pescoço, tumor dos pulmões,
• linfoma, estudo do metabolismo do cérebro e coração

5. Agentes hepatobiliares:

• 99mTc-lidofenina (TechneScan®) Avaliação da função hepática, dutos e vesícula biliar
• 99mTc-mebrofenina (Choletec®)
• 99mTc-desofenina (Hepatolite®)
• 99mTc-enxofre coloidal (TechneColl®) Avaliação da função hepatobiliar

6. Agentes renais:

• 99mTc-glico-heptonato (Glucoscan®, Morfologia renal TechneScan Glucoheptonate®)
• 99mTc-DMSA Morfologia e função renal
• 99mTc-MAG3
• 99mTc-DTPA Morfologia renal, avaliação do fluxo renal e taxa de filtração glomerular. Detecção de lesões cerebrais vasculares e neoplásicas

7. Agentes ósseos:

• 99mTc-MDP (TechneScan MDP®, Osteolite®) Detecção de zonas com osteogênese alterada e metástases de tumor pulmonar, mama e próstata
• 99mTc-HDP (OsteoScan HDP®)

8. Agentes pulmonares:

• 99mTc-MAA (Pulmolite®, TechneScan Avaliação da circulação pulmonar. Avaliação do sistema MAA®, Macrotec®) circulatório

9. Agentes hematológicos:

• 99mTc-RBC Avaliação do pool sanguíneo, estudo do funcionamento ventricular, detecção de hemorragias, estudo do baço
• 99mTc-leucócitos Localização de infecção e inflamação
• 99mTc-plaquetas Detecção de trombose venosa

Radiofármacos Aplicações:

Radiofármacos específicos para diagnóstico clínico:

TABELA V

1. Receptores da somatostatina:

• 111In-pentetreotida (OctreoScan®) Tumores neuroendócrinos e metástases, como gastrinoma, neuroblastoma, adenoma da pituitária, carcinoma medular da tiroide
• 99mTc-P829 (NeoTec®) Tumor do pulmão

2. Receptores do SNC:

• 99mTc-TRODAT-1 Doença de Parkinson e esquizofrenia

3. Receptores das LDL:

• 131I-NP-59 Estudo das doenças das glândulas adrenais como adenoma adrenal e doença de Cushing

4. Receptores adrenérgicos pré-sinápticos:

• 131I ou 123I -MIBG Tumores neuroendócrinos, feocromocitoma e neuroblastoma

5. Agentes tromboembólicos:

• 99mTc-P280 (AcuTec®) Detecção de trombos arteriais e venosos

6. Anticorpos monoclonais:

• 99mTc-arcitumomabe (CEA-Scan®) Carcinoma do cólon e reto e metástases
• 99mTc-nofetumomabe (Verluma®) Tumor de pequenas células pulmonares
• 111In-satumomabe pendetida (OncoScint CR/OV®) Tumor coloretal e dos ovários
• 111In-capromabe pendetida (ProstaScint®) Tumor primário da próstata, metástases e hipertrofia da próstata
• 111In-imciromabe pendetida (MyoScint®) Detecção de áreas necrosadas no enfarte do miocárdio

Estabilidade in vivo para que o radiofármaco alcance intacto o local alvo;

Fluxo sanguíneo: a captação do radiofármaco depende do fluxo sanguíneo, perfusão tecidual, permeabilidade capilar e capacidade de difusão.

A Tabela IV apresenta radiofármacos de perfusão usados em diagnóstico e as suas aplicações (Jurisson et al., 1993; Rakias et al., 1996; Dilworth et al., 1998; Saha, 1998; Anderson et al., 1999).

Radiofármacos para terapia:

• Os radionuclídeos que emitem partículas ionizantes (partículas α, β, ou elétrons Auger) são indicados para tratamento de tumores. O tipo de partícula a utilizar depende do tamanho do tumor, da distribuição intratumoral e farmacocinética do radiofármaco. 

Como já foi referido, a emissão de raios γ pode acompanhar a emissão de partículas, mas não contribui em nada para a eficácia da terapia e, pelo contrário, vai aumentar a dose de radiação para os tecidos saudáveis.

• Mas, sempre que a energia dos raios γ é adequada para a aquisição de imagens, pode-se constituir em vantagem, pois permite visualizar a distribuição in vivo do radiofármaco que está sendo utilizado na terapia (Volkert et al., 1999; Heeg et al., 1999). 

O tempo de meia-vida é um parâmetro essencial na escolha de radionuclídeos para terapia, devendo adequar-se à farmacocinética do radiofármaco e ao tipo de tumor (Jurisson et al., 1993).

Radionuclídeos emissores de partículas β- São os radionuclídeos mais utilizados em terapia. As partículas β- permitem uma dose de radiação uniforme apesar da sua deposição nos tecidos alvo (tumores) ser heterogênea. Radionuclídeos emissores de partículas α Estes radionuclídeos são os escolhidos quando se pretende que a radiação tenha um pequeno alcance. 

Apesar de existirem mais de 100 radionuclídeos emissores α, a maioria apresenta tempos de meia-vida demasiado longos, incompatíveis com as aplicações in vivo sendo também de difícil produção. Como resultado, são apenas três os radionuclídeos emissores a cuja aplicação terapêutica está em estudo.

Radionuclídeos emissores de elétrons Auger:

• Os elétrons Auger apresentam capacidade ionizante baixa, quando situados no citoplasma das células, mas elevada, quando incorporados em compostos que interagem diretamente com o DNA. Ainda não existem radiofármacos comercializados emissores de elétrons Auger, mas a concepção de radiofármacos baseados nos elétrons Auger constitui-se em área ativa de investigação. Será necessário conceber um radiofármaco específico internalizado pelas células e que atinja o núcleo das mesmas.

Métodos de obtenção de Imagem:

• Existem essencialmente duas técnicas que permitem a obtenção de imagens em Medicina Nuclear: a técnica de SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) e a de PET (Positron Emission Tomography).

No primeiro caso, os radiofármacos utilizados têm na sua composição radionuclídeos emissores de radiação γ e na segunda técnica utilizam-se radiofármacos que têm na sua composição emissores de pósitrons (β+) (Saha, 1998). SPECT

• As imagens de SPECT são obtidas utilizando-se câmaras-gama, associadas a computadores que fazem a aquisição e o tratamento de dados, bem como a um sistema que permite visualizar e registrar as imagens. Sucintamente, a câmara-gama é constituída essencialmente por (Saha, 1998):

Detetor: é constituído por um ou mais cristais de iodeto de sódio. Da interação da radiação γ com estes detetores resulta um sinal luminoso. 

• Colimador de chumbo: seleciona a radiação. As câmaras-gama utilizam diferentes tipos de colimadores, concebidos de forma a serem utilizados para uma determinada faixa de energia com resolução e sensibilidade bem determinadas. Limita o campo da radiação, limitando, portanto, a radiação que chega ao detetor. A seleção do colimador depende do tipo de estudo clínico e amplifica o sinal enviado dos tubos fotomultiplicadores. 

Esta técnica produz uma imagem tomográfica, que mostra a distribuição da radiação no corpo do paciente, à medida que o detetor vai rodando até 180º ou 360º à sua volta. É possível a obtenção de imagens nos diversos planos anatômicos (Elder et al., 1994; Saha, 1998).

PET:

• Esta técnica utiliza radionuclídeos emissores de pósitrons (partículas β+): 11C, 13N, 15O, 18F, 124I, 64Cu ou 68Ga, entre outros (Saha, 1998). 

Os pósitrons reagem instantaneamente com elétrons, emitindo dois fótons γ com energia de 511 keV cada um, na mesma direção, mas com sentidos opostos, que são recolhidos externamente num detetor circular, originando imagens tridimensionais. A detecção simultânea dos raios γ que têm sentidos opostos evita a presença de um colimador para limitar o campo de detecção. O sistema PET usa detetores múltiplos distribuídos em círculo, cada um ligado ao que se encontra na posição oposta (Saha, 1998).

• A imagem cintilográfica obtida permite conhecer a distribuição do radiofármaco no organismo e quantificar a sua fixação em vários órgãos ou tecidos, permitindo o diagnóstico clínico.

Preparação de radiofármacos:

Existem alguns fatores muito importantes a serem considerados na preparação de um radiofármaco (Saha, 1998):

• Eficiência do processo de marcação: é desejável um elevado rendimento de marcação, embora nem sempre seja fácil de se obter. 
• Estabilidade química do composto: diz respeito à ligação química entre o radionuclídeo e o composto que a ele se coordena ou no qual ele está incorporado. 
• Condições físico-químicas da marcação: podem alterar a estrutura ou propriedades biológicas do composto, como por exemplo desnaturação de proteínas por calor excessivo ou valores de pH extremos. 
• Condições de armazenamento: a temperatura e luz podem levar à degradação do composto radioativo, por isso, as condições de armazenamento deverão ser controladas. 
• Radiólise: muitos compostos marcados decompõem-se por ação da radiação emitida pelo próprio radionuclídeo e este efeito aumenta quanto maior for a atividade específica do composto. A radiólise pode provocar a quebra da ligação química entre o radionuclídeo e a molécula, ou pode interagir com o solvente formando radicais livres, que também podem ter efeito nocivo para o composto radioativo, promovendo o aparecimento de impurezas radioquímicas. 
• Prazo de validade: tempo durante o qual o radiofármaco pode ser usado com segurança para o fim a que se destina. A perda de eficácia depende do tempo de semi-desintegração do radionuclídeo, do tipo de solvente, dos excipientes, do tipo de radiação emitida e da natureza da ligação química entre o radionuclídeo e o composto ao qual ele se liga.

Preparações radiofarmacêuticas:

• As preparações radiofarmacêuticas são empregadas na prática de Medicina Nuclear em exames de diagnóstico e em terapêutica. Devem, por isso, reunir série de características para assegurar que as doses de radiação que o paciente recebe sejam as mínimas possíveis e o resultado obtido seja o esperado (Rakias et al., 1996).

Preparações radiofarmacêuticas prontas para uso:

• São radiofármacos que incorporam na sua estrutura um radionuclídeo com meia-vida suficientemente longa para permitir a sua produção industrial e distribuição, desde o laboratório produtor até ao local de aplicação. São fornecidos na sua forma final, prontos a usar ou exigindo apenas operações simples de diluição ou reconstituição, para preparação de doses individuais de acordo com uma prescrição concreta.

As operações de reconstituição, diluição e fracionamento devem realizar-se em condições higiênicas. As doses preparadas devem ser etiquetadas, indicando a identificação do radiofármaco, atividade, prazo de validade e precauções.Preparações radiofarmacêuticas preparadas a partir de produtos semi-manufaturados (“kits frios”)

• A maior parte dos radiofármacos são preparados a partir de produtos semi-manufaturados, pois os radionuclídeos que entram na sua constituição apresentam tempo de meia-vida curto, o que requer normalmente a preparação do radiofármaco imediatamente antes da sua administração.

Um “kit frio” corresponde a formulação contendo o composto a marcar, assim como outros reagentes necessários à reação e também outros excipientes, na forma de liofilizado e em atmosfera inerte de nitrogênio.Normalmente, a preparação de radiofármacos faz-se por adição de um radionuclídeo, que é obtido a partir de um gerador, originando rapidamente um radiofármaco pronto a ser usado.

• A preparação de cada radiofármaco deve realizar-se seguindo criteriosamente as instruções fornecidas pelo produtor: atividade a utilizar, condições de marcação, precauções especiais. Deve, ainda, proceder-se à determinação da pureza radioquímica após a preparação do radiofármaco.Preparações radiofarmacêuticas de 99mTc (Saha, 1998; Rakias et al., 1996):

Os radiofármacos de tecnécio são preparados pela adição de pertecnetato de sódio a um “kit” liofilizado, que contém os componentes necessários para preparar o composto radioativo :

• Composto químico a se ligado ao radionuclídeo (responsável pela biodistribuição do radiofármaco após a sua administração); 
• O agente redutor para reduzir o pertecnetato (SnCl2); 
• Aditivos e agentes conservantes (agentes antimicrobianos, antioxidantes, estabilizantes, entre outros). 

A mistura dos diferentes componentes é fornecida num recipiente adequado, na forma de liofilizado e em atmosfera de nitrogênio, para sua correta conservação. Tal como estabelece a monografia geral de preparações radiofarmacêuticas da Farmacopeia Européia (2005), após a marcação é necessário etiquetar a preparação, especificando as seguintes informações:

• Identificação do radiofármaco; 
• Nome do preparador; 
• Atividade total; 
• Concentração radioativa; 
• Hora de preparação; 
• Prazo de validade; 
• Indicações especiais, se houver. 

A preparação radiofarmacêutica conservar-se-á, após a marcação nas condições necessárias, segundo cada caso, durante o prazo de validade da mesma. Este prazo de validade é variável, indo desde os 30 minutos até as 6 h de validade, que normalmente se aceitam para os radiofármacos de tecnécio. Durante este período podem se retirar doses sucessivas dos frascos, cada uma delas adequada para a administração.

• Após a marcação e antes da administração do radiofármaco de tecnécio, é necessário realizar os testes adequados de controle de qualidade para comprovar os requisitos impostos para sua administração. São radiofármacos resultantes da marcação com radionuclídeos de amostras do paciente (geralmente células sanguíneas), que são depois re-administradas. 

A preparação de radiofármacos a partir de elementos celulares sanguíneos implica o manuseio de amostras de sangue do paciente, requerendo, normalmente, manipulação muito maior do que a preparação de outros radiofármacos sendo um processo aberto. Por este motivo é necessário extremar as medidas sanitárias quando se procede à sua preparação.

• A preparação de radiofármacos autólogos, pelo tipo de manipulação que requer e pelo caráter absolutamente individual da preparação, deve se considerar como a preparação de uma fórmula magistral injetável, devendo cumprir os requisitos exigidos a estas preparações pela legislação.

Na preparação de radiofármacos baseados em células sanguíneas podem-se utilizar eritrócitos, plaquetas, leucócitos, marcados com diferentes radionuclídeos em função da finalidade. A marcação de células sanguíneas pode ser efetuada in vitro ou in vivo, sendo a marcação in vitro a que produz melhores imagens cintilográficas.

Controle de qualidade de preparações radiofarmacêuticas:

• O controle de qualidade é um dos pontos essenciais nas Normas de Boas Práticas Radiofarmacêuticas (BPR). Engloba série de medidas e processos para assegurar a qualidade do produto final, antes da sua administração. Dada a sua importância, a garantia de qualidade inclui, entre outras, a validação de técnicas, a calibração de aparelhos e equipamento utilizados no processo de produção (Rakias et al., 1996). As preparações radiofarmacêuticas podem ser de vários tipos e para cada tipo existirá um processo de controle de qualidade, em função da sua própria natureza.

A principal diferença entre medicamentos não radioativos e preparações radiofarmacêuticas reside no prazo de validade que muitas vezes é de horas ou alguns dias para estes últimos.  Devido ao curto tempo de meia-vida dos radionuclídeos, muitos radiofármacos têm que ser produzidos, controlados e administrados num curto espaço de tempo, muitas vezes no mesmo dia. O cumprimento das boas práticas de produção é essencial uma vez que, por vezes, o radiofármaco é administrado sem os resultados dos testes de esterilidade e apirogenicidade (Rakias et al., 1996).

• Devido à introdução dos “kits” liofilizados, ao curto tempo de meia-vida de alguns radionuclídeos utilizados, ao uso de geradores e radionuclídeos produzidos em cíclotron, tornou-se necessária a produção dos radiofármacos no local onde vão ser administrados. Há diferentes aspectos a serem controlados nos radiofármacos (Balaban et al., 1986; Rakias et al., 1996; Saha, 1998):

Ensaios comuns a todos os medicamentos Galênicos:

• Ensaios da forma farmacêutica

Físico-químicos

Características físicas:

• pH e força iônica
• Isotonicidade para injetáveis
• Pureza química

Controle biológico:

• Esterilidade
• Apirogenicidade

Ensaios específicos dos radiofármacos:

Controle de parâmetros específicos relacionados à natureza radioativa do radiofármaco:

• Atividade total (quantidade de isótopo radioativo existente no radiofármaco; exprime-se em Bq)
• Atividade específica (atividade por unidade de massa do composto marcado, ou dos isótopos presentes; exprime-se em Bq/mg)
• Concentração radioativa (atividade por unidade de volume; exprime-se em Bq/mL)
• Pureza radionuclídica (porcentagem de atividade do radionuclídeo considerado relativamente à atividade total, que pode ser devida à contaminação por outros radionuclídeos)
• Pureza radioquímica (expressa pela percentagem de atividade de um dado radionuclídeo na forma química que se pretende, relativamente à atividade total)

Controle físico-químico:

Características físicas:

• Incluem a observação da cor da preparação e a avaliação da presença de partículas estranhas. Sempre que as preparações são de natureza coloidal ou agregados, tais como 99mTc-enxofre coloidal e 99mTc-MAA, é particularmente importante a avaliação do tamanho e número das partículas presentes na preparação. O tamanho das partículas é um fator determinante da biodistribuição do radiofármaco (Saha, 1998).

 pH e força iônica:

• O pH é muito importante para a estabilidade da preparação e deverá estar próximo de 7,4 (pH sanguíneo).Contudo, o sangue apresenta alguma capacidade tamponante podendo alargar-se a faixa de pH, se necessário. O pH da preparação é normalmente medido com papel indicador, o que evita a exposição do experimentador à radiação e a contaminação do material de medida. Uma vez que a maioria dos radiofármacos se apresenta na forma de injetáveis, é necessária a avaliação da força iônica, isotonicidade e osmolalidade (Saha, 1998).

Pureza química:

• A pureza química é a fração de material na forma química desejada, esteja ou não marcada. As impurezas químicas têm origem na degradação do produto ou adição inadvertida antes, durante ou após a marcação, como por exemplo a presença de alumínio no eluído do gerador de 99mTc.

Controle radioquímico:

Pureza radionuclídica:

• A presença de eventuais impurezas radionuclídicas está relacionada com o modo de produção do radionuclídeo ou com uma preparação inadequada dos geradores. A presença de 99Mo no eluído de 99mTc é um exemplo de impureza radionuclídica.

Estas impurezas radionuclídicas aumentam a dose de radiação para o paciente e podem interferir na qualidade das imagens. Podem ser removidas por métodos químicos. A pureza radionuclídica pode ser determinada pela determinação da energia e tipo de radiações emitidas pelo radiofármaco. Esta avaliação faz-se por espectrometria γ.Este método não permite identificar os emissores β, que podem ser determinados por espectrometria β ou cintilação líquida (Farmacopéia Portuguesa, 1997; Saha, 1998).

Pureza radioquímica:

• As impurezas radioquímicas têm origem na decomposição do radiofármacos, devido à ação do solvente, temperatura, pH, luz, presença de agentes oxidantes ou redutores, radiólise. No caso dos radiofármacos de 99mTc, as impurezas radioquímicas mais comuns são 99mTcO4 - ou formas hidrolisadas de 99mTc. Estas impurezas podem aumentar a dose de radiação e interferir nas imagens de diagnóstico. A presença de impurezas radioquímicas nas preparações radiofarmacêuticas diminui a qualidade da imagem e aumenta a dose de radiação para o paciente.

As impurezas radioquímicas são determinadas por métodos analíticos, tais como cromatografia em papel, camada delgada, gel, troca iônica, electroforese ou extração com solventes e CLAE (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência) (Farmacopeia Européia, 2005; Saha, 1998).A Farmacopeia Européia estipula que mais de 95% da atividade deverá corresponder à forma química desejada.

Concentração radioativa:

• Este parâmetro determina-se com o auxílio de um medidor de atividade, devidamente calibrado, e conhecendo- se o volume total da amostra (Saha, 1998).

Controle biológico:

Esterilidade:

• A esterilidade indica a ausência de micro-organismos viáveis na preparação. Todas as preparações injetáveis devem ser esterilizadas por métodos adequados, que dependem da natureza do produto, do solvente e excipientes.

Os métodos de esterilização mais usados são a esterilização por calor úmido, que deve ser aplicado apenas a compostos termoestáveis, e a esterilização por membrana filtrante que é mais adequado a preparações radiofarmacêuticas, uma vez que os volumes manuseados são pequenos, o método é rápido (e por vezes a meia-vida do produto é muito curta) e é aplicável a produtos termolábeis (Rakias et al., 1996). O ensaio de esterilidade realizado por incubação de amostras de produto em meios de cultura, deve estar de acordo com a Farmacopeia Européia (2005).

Apirogenicidade:

• É também um requisito dos injetáveis que sejam livres de pirogênios (Saha, 1998; Rakias et al., 1996; Balaban et al., 1986). Os pirogênios são produtos do metabolismo das bactérias (endotoxinas), com tamanho entre 0,05 e 1 mm, solúveis, termoestáveis e são capazes de induzir hipertermia.

A esterilidade de uma solução não garante apirogenicidade, assim como a esterilização não destrói os pirogênios presentes, por isso, para se preparar um radiofármaco sem pirogênios deverá utilizar-se o método asséptico.

• O ensaio de pirogênios consiste em medir a elevação da temperatura provocada no coelho pela injeção intravenosa de uma solução estéril da preparação a examinar e deverá ser realizado de acordo com a Farmacopeia Européia (2005).

Contudo, é também utilizado outro teste, que avalia mais rapidamente a pirogenicidade das preparações, é o teste L.A.L. (Limulus amoebocytes lysate). Este teste consiste em medir o nível de endotoxinas presentes na preparação utilizando um lisado de amebócitos do Limulus polyphemus. As endotoxinas, quando entram em contacto com o lisado, provocam turvação, precipitação ou gelificação da solução em aproximadamente uma hora. O teste L.A.L. é proposto pela Farmacopeia Européia (2005), que indica os valores limite na monografia de cada radiofármaco.

• A maioria dos países adota as diretrizes de produção dos produtos farmacêuticos, que contêm suplementos relativos aos radiofármacos com indicações de proteção contra radiação e permissão para liberação dos produtos antes de todos os testes realizados (Rakias et al., 1996).

Desenvolvimento de novos radiofármacos:

• Os radiofármacos comerciais correspondem aos requisitos necessários para o seu uso, mas o que se pretende atualmente são radiofármacos específicos que permitam o diagnóstico precoce de várias patologias ou a terapia extremamente seletiva do órgão alvo. 

Existe também o problema dos radionuclídeos de tempo de meia-vida curto (PET), que não estão disponíveis a qualquer serviço de Medicina Nuclear, sendo também uma vantagem a sua substituição por radionuclídeos adequados a SPECT. Alguns dos fatores que influenciam a concepção de novos radiofármacos são (Saha, 1998):

• Compatibilidade entre o radionuclídeo e a molécula que a este se pretende ligar, avaliada através do conhecimento das propriedades químicas dos dois componentes;
• Estequiometria, que indica a quantidade a adicionar de cada componente, e é muito importante, principalmente quando se trabalha com concentrações muito baixas. Concentrações demasiado altas ou baixas de algum componente podem afetar a integridade da preparação;
• Carga e tamanho da molécula, que podem determinar a absorção no sistema biológico. Por exemplo, moléculas com massa molecular maior do que 60.000 não são filtradas no glomérulo renal;
• Ligação às proteínas, que afeta a distribuição e depuração,do radiofármaco, e é influenciada pela carga da molécula, pH, tipo de proteína e concentração de ânions no plasma. As principais proteínas plasmáticas ligantes são albumina, lipoproteínas e transferrina. Em pH baixo, as proteínas estão carregadas positivamente aumentando a ligação de fármacos aniônicos.

Em pH elevado, as proteínas estão carregadas negativamente favorecendo a ligação dos fármacos catiônicos. Um fenômeno que pode ocorrer com os complexos de metais de transição é a transquelatação, que é a troca do íon metálico dos quelatos por uma proteína do plasma, levando à quebra do composto radioativo;

• Solubilidade, que determina a distribuição e localização.

Substâncias lipossolúveis difundem-se melhor na membrana celular e, conseqüentemente, maior será a sua localização no órgão alvo. A ligação às proteínas reduz a lipofilia e as moléculas iônicas são menos lipossolúveis do que as moléculas neutras;

• Estabilidade dos radiofármacos, que compromete a sua utilização. Os compostos devem ser estáveis in vitro e in vivo. Devem ser estabelecidas as condições ótimas de temperatura, pH e luz, pois vão determinar as condições de preparação e armazenamento. A quebra do composto in vivo origina biodistribuição indesejável da radioatividade;
• Biodistribuição, que indica a utilidade e eficácia do radiofármaco. 

Os estudos de biodistribuição incluem a avaliação da distribuição nos tecidos, a depuração plasmática e o tipo de excreção após administração do radiofármaco. A distribuição tecidual indica-se o composto tem interesse para o diagnóstico de determinado órgão e a excreção avalia o tempo durante o qual o paciente vai estar exposto à dose de radiação.

O desenvolvimento de novos radiofármacos para terapia baseia-se na tentativa de aumentar cada vez mais a especificidade pelos locais-alvo, mesmo que esses locais sejam desconhecidos, diminuindo ao máximo a toxicidade para os tecidos saudáveis. Deverão apresentar as seguintes caraterísticas (Volkert et al., 1999):

• Direcionamento seletivo in vivo para as células cancerígenas;
• Capacidade para alcançar elevadas concentrações radioativas e distribuição no tecido tumoral;
• Capacidade para retenção no tecido alvo;
• Capacidade de eliminação dos tecidos saudáveis com o objetivo de minimizar os efeitos secundários.

O desenvolvimento de novos radiofármacos é um esforço multidisciplinar, que requer a colaboração de áreas variadas como química, física, biologia e medicina, para o melhoramento e obtenção de radiofármacos cada vez mais próximos do ideal.

Radionuclídeos para terapia:

TABELA VI

Radionuclídeo Tempo de Modo de Energia máxima Energia raios Alcance máximo meia-vida (dias) decaimento β (MeV) γ (MeV) nos tecidos (mm)

• 131I 8,0 β- 0,81 0,364 (81%) 2,4
• 32P 14,3 β- 1,71 _ 8,7
• 67Cu 2,6 β- 0,57 0,185 (48%) _
• 0,092 (23%)
• 177Lu 6,7 β- 0,5 0,113 (6,4%) _
• 0,208 (11%)
• 89Sr 50,5 β- 1,46 _ 8,0
• 186Re 3,8 β- 1,07 0,137 (9%) 5,0
• 153Sm 1,9 β- 0,8 0,103 (29%) 3,0
• 90Y 2,7 β- 2,27 _ 12,0
• 188Re 0,71 β- 2,11 0,155 (15%) 10,8
• 117mSn 13,6 β- 0,13 0,158 (87%) 0,3
• 213Bi 0,76 h α 8,0 0,440 (17%) 0,1
• 212Bi 1 h α 6,0 0,727 (7%) 70,0 mm
• 211At 0,30 α 6,0 0,670 (0,3%) 65,0 mm
• 125I 60,3 C E 0,4 keV (e- Auger) 25-35 keV 10,0 nm

Radiofármacos aplicações:

Radiofármacos para terapia

TABELA VII

1. Agentes da tiroide:

• 131I-iodeto de sódio Tratamento do hipertiroidismo e carcinoma papilar e folicular da tiroide

2. Agentes tumorais de cavidades

• 32P-fosfato de cromo coloidal Tratamento de metástases intraperitoneais, como tumor dos ovários, renal, gastrointestinal

3. Agentes tumorais ósseos

• 32P-ortofosfato de sódio Tratamento paliativo da dor nas metástases ósseas
• 89Sr-cloreto (Metastron®)
• 153Sm-EDTMP (Quadramet®)
• 186Re-HEDP a)
• 117mSn-DTPA a)

4. Agentes neurotumorais

• 131I-MIBG Tratamento de tumores neuroendócrinos como o neuroblastoma ou feocromocitoma
• 90Y-DOTA-Tyr3-octreotideo a)
• 90Y-DOTA-lanreotideo a)

5. Radioimunoterapia:

• 131I-anticorpo anti-B1 (BEXAR®) a) Tratamento do linfoma não-Hodgkin
• 90Y-MX-DTPA-anticorpo anti-B1 (IDEC-Y2B8®) a) Tratamento do linfoma não-Hodgkin

Em medicina nuclear são empregados compostos com o isótopo 99mTc como radiofármacos (ou radiotraçadores). Este isótopo se obtém mediante geradores de 99Mo / 99mTc, sendo seu período de desintegração de 6 horas, tempo adequado para que se acumule no órgão que se quer estudar e, por outro lado, não permaneça muito tempo no organismo