Ácido Mefenâmico - (C15H15NO2)

Cólica Menstrual

• O ácido mefenâmico é um fármaco do grupo dos anti-inflamatórios não esteroides (AINE) usado para tratar a dor, inclusive a dor menstrual. Também é prescrito como uma droga antipirética. Geralmente é prescrito para administração oral. 

O ácido mefenâmico diminui a inflamação (inchaço) e contrações uterinas por um mecanismo ainda desconhecido. No entanto, pensa-se que esteja relacionado com a inibição da síntese das prostaglandinas.

• O metabolismo hepático desempenha um papel significativo na eliminação do ácido mefenâmico. Portanto, para pacientes com deficiências hepáticas devem ser prescritas doses mais baixas. A deficiência renal também pode causar acúmulo da droga e dos seus metabolitos no sistema excretor. 

Varfarina: o ácido mefenâmico desloca a varfarina dos sítios de ligação à proteína, e pode aumentar a resposta a anticoagulantes orais. Portanto, a administração concomitante de ácido mefenâmico com fármacos anticoagulantes requer monitorização freqüente do tempo de protrombina. Heparina de baixo peso molecular: anti-inflamatórios não esteroidais incluindo o ácido mefenâmico, podem alterar a hemostasia.

• O uso concomitante com heparina de baixo peso molecular pode aumentar o risco de sangramento. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina: o uso combinado de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e anti-inflamatórios não esteroidais tem sido associado ao aumento do risco de sangramento. 

Lítio: anti-inflamatórios não esteroidais, incluindo ácido mefenâmico, produziram uma elevação do nível plasmático de lítio e uma redução no seu clearence renal, sendo assim, quando o ácido mefenâmico e o lítio são administrados concomitantemente, os pacientes devem ser cuidadosamente observados com relação aos sinais de intoxicação por lítio.

Efeitos colaterais:

• O ácido mefenâmico é conhecido por causar dores de estômago, por isso, recomenda-se a tomar as doses prescritas juntamente com alimentos. Instâncias de sonolência podem também ocorrer. Como tal, é recomendado para evitar a condução ou consumir álcool enquanto estiver a tomar este medicamento. 

Outros efeitos secundários leves conhecidos do ácido mefenâmico incluem dores de cabeça, nervosismo e vômitos. Efeitos secundários graves podem incluir diarreia, vômito sanguinolento, visão turva, erupções cutâneas, prurido e inchaço, dor de garganta e febre. 

• É aconselhado a consultar um médico imediatamente caso estes sintomas aparecem enquanto estiver tomando este medicamento. Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) podem agravar a hipertensão. Pessoas com hipertensão, disfunção ventricular esquerda e insuficiência cardíaca devem evitar AINEs. 

Síntese:

• Análogo ao ácido fenâmico, este composto pode ser sintetizado a partir do ácido 2-clorobenzoico e 2,3-Xylidina.

Desenvolvimento Farmacotécnico: 

De Cápsulas de Ácido Mefenâmico:

• Formas farmacêuticas são sistemas especialmente desenvolvidos para a veiculação de fármacos, sendo estas de fundamental importância para o sucesso da terapêutica, viabilizando a administração de medicamentos pelas diversas vias existentes no organismo, dentre elas destaca-se a via oral (SANCHES e BUELGA, 2001; ASHFORD, 2005).

A administração de medicamentos via oral é favorecida por diversos fatores como a facilidade de administração, comodidade e segurança. Contudo, a via oral apresenta como desvantagens o início relativamente lento do efeito, as possibilidades de absorção irregular e a degradação de certos fármacos pelas enzimas digestivas. 

• Há diversas formas farmacêuticas que podem ser empregadas para a veiculação de fármacos por via oral dentre elas destacam-se os comprimidos, as cápsulas, suspensões, soluções e emulsões (ALLEN Jr, POPOVICH e ANSEL, 2007).

Estima-se que, dentre o imenso volume de medicamentos produzidos, mais de 70% estão sob a forma de cápsulas ou comprimidos (ALLEN Jr, POPOVICH e ANSEL, 2007). 

• Embora a disponibilidade de comprimidos no mercado seja maior do que as cápsulas, elas também são consideradas como uma das principais formas farmacêuticas disponíveis para a veiculação de fármacos (PRISTA, ALVES e MORGADO, 1995; SANCHES e BUELGA, 2001; ALLEN Jr, POPOVICH e ANSEL, 2007).

Como formas de liberação imediata, seu comportamento após a deglutição deve permitir a rápida liberação do fármaco. Desta forma, considera-se relevante à escolha correta dos excipientes em função de suas características físico-químicas e compatibilidade com o fármaco (DAR, 1981; PRISTA, ALVES e MORGADO, 1995; ALLEN Jr, POPOVICH e ANSEL, 2007).

• Industrialmente, os fármacos são veiculados sob a forma de cápsulas quando particularidades relacionadas à compactação do pó e elevada concentração impedem que estes sejam produzidos sob a forma de comprimidos (SANCHES e BUELGA, 2001; PETRY, et al., 1998). 

Por outro lado, é necessário considerar que as cápsulas, a exemplo de qualquer forma farmacêutico sólida, podem apresentar sérios problemas de biodisponibilidade, dado que a liberação de fármaco e sua conseqüente dissolução e absorção devem ocorrer de modo satisfatório, para tal, a formulação deve ser a mais adequada possível assim como o seu método de preparo (SINGH et al., 2002).

• A formulação de cápsulas constitui-se, portanto, numa etapa fundamental em virtude de suas implicações para o aproveitamento do fármaco pelo organismo do paciente e a técnica de preparo deve ser a mais adequada possível de forma que o medicamento produzido esteja conforme as especificações desejadas, contribuindo para um tratamento eficaz. (DRESSMAN, et al., 1998; DRESSMAN, 2000).

Enfatiza-se também neste trabalho a técnica de preparo das cápsulas, pois, ela também é de suma importância na qualidade do medicamento, garantindo a uniformidade das doses administradas e o teor do ativo, durante todo o tratamento.

• O ácido mefenâmico é um anti-inflamatório não esteroidal com atividade analgésica e antipirética, indicado para o alívio sintomático de artrite reumatóide, osteoartrite, dor (muscular, traumática, dentária, dor de cabeça de várias origens, pós-operatória e pós-parto), dismenorréia primária, menorragia por causas disfuncionais e síndrome pré-menstrual. Corresponde quimicamente ao ácido N-(2,3-xilil) antranílico. 

O fármaco é amplamente empregado na terapêutica estando entre os 10 anti-inflamatórios mais comercializados no país sob a forma de comprimidos e cápsulas (SOBRAVIME, 2008). Apresenta-se sob a forma de pó cristalino branco, praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em álcool e diclorometano, levemente solúvel em clorofórmio, solúvel em soluções de hidróxidos alcalinos (MARTINDALE,1993; GENNARO, 2004). O peso molecular do ácido mefenâmico (C15H15NO2) corresponde a 241,3 g/mol e pKa equivalente a 4.2 (MARTINDALE, 1993; GENNARO, 2004; USP 29, 2005).

• Dados farmacocinéticos indicam que o ácido mefenâmico é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal, após uma dose oral de 1 g a adultos, níveis plasmáticos máximos de 10 mcg/mL ocorrem no intervalo de 1 a 4 horas, com uma meia-vida de 2 horas.

Após doses múltiplas, os níveis plasmáticos são proporcionais à dose, sem acúmulo do fármaco. Um grama de ácido mefenâmico a cada 6 horas produz níveis plasmáticos máximos de 20 mcg/mL por volta do segundo dia de tratamento.

• O fármaco liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas. Após uma única dose oral, 52-67% da dose é recuperada na urina sob a forma inalterada ou sob forma de um dos dois metabólitos. Após três dias de tratamento, 20-25% da dose administrada é eliminada nas fezes, principalmente como metabólito II não-conjugado (MARTINDALE, 1993; GENNARO, 2004).

O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) é uma ferramenta que pode direcionar o desenvolvimento de formulações e de ensaios de dissolução pela relevância de três fatores: velocidade de dissolução, solubilidade e permeabilidade intestinal, que interferem diretamente sobre o desempenho da forma farmacêutica e disponibilidade do fármaco para que exerça atividade farmacológica (YU, et al., 2002). 

• O ácido mefenâmico está caracterizado como fármaco de Classe II (alta permeabilidade, baixa solubilidade), esta característica permite predizer o desempenho de uma forma farmacêutica, principalmente quando a liberação do fármaco é o fator limitante do processo de absorção (STOREY, 1996; ABRAHAMSON, 2000; DRESSMAN, 2000).

O objetivo do presente trabalho consistiu-se no desenvolvimento de cápsulas de ácido mefenâmico e avaliação da eficiência da técnica de preparo empregando-se dois procedimentos farmacotécnicos distintos para a mistura dos excipientes e produção das cápsulas em pequena escala.

• As amostras de cápsulas de ácido mefenâmico 500 mg foram produzidas com as seguintes matérias-primas: Amido de milho, Lote: INS141719 (Colorcon); celulose microcistalina, Lote 2184/08 (Blanver), ácido mefenâmico, Lote: 070715 (Henrifarma), estearato de magnésio, Lote: 408080 (AMC), dióxido de silício coloidal, Lote: 777820 (Ipiranga Comercial Química Ltda.), Lactose, Lote: 0745 (Meggle), croscarmelose sódica, Lote: 8032108 (Blanver).

Determinação da densidade:

Aparente e Compactada:

• A determinação das densidades aparente e compactada teve como objetivo avaliar as características físicas do ácido mefenâmico e excipientes para auxiliar na escolha do tamanho da cápsula a ser utilizada. 

O ensaio foi realizado conforme preconizado pela Farmacopéia Americana 29, capítulo geral 616, Método I (USP 29, 2005), empregando-se o aparato mecânico Tap Density Tester USP, Modelo ETD-1020, Marca Electrolab. 

• Após a pesagem e tamisação de cada amostra, em tamis de malha 20, as mesmas foram transferidas para a proveta de 100 mL, evitando movimentos bruscos. Procedeu-se, a leitura do volume ocupado pelo material em teste. A densidade aparente foi calculada a partir da relação entre a massa e o volume ocupado pelo pó. 

A seguir, para a determinação da densidade compactada, a proveta foi submetida a uma série de 500, 750 ou 1250 quedas de acordo com as propriedades dos pós. A partir dos volumes obtidos experimentalmente, determinou-se a Proporção de Hausner (PH) e o Índice de Compressibilidade ou Índice de Carr (IC) das amostras testadas. Os resultados foram obtidos de acordo com as equações abaixo:

• Índice de Carr = 100 (Vap - Vcomp)/ Vap
• Proporção de Hausner = Vap / Vtap

Determinação do ângulo: 

De repouso e velocidade de escoamento:

• Aplicou-se metodologia proposta pela Farmacopéia Americana, capítulo geral 1174 (USP, 2006), usando equipamento Flowmeter, Modelo GTB, Marca Erweka. Cerca de 100,0 g de cada material avaliado o qual foi transferido para interior do funil de 250 mL, com abertura de 11,3 mm. 

O resultado da velocidade de escoamento e ângulo de repouso foi fornecido pelo próprio equipamento em questão a partir da tangente determinada pela altura e raio formado pelo cone do granulado. A partir dos resultados obtidos, os pós foram classificados em termos de propriedades de escoamento conforme Tabela 1 (USP 29, 2006). 

• O ângulo de repouso e o tempo de escoamento, não foram calculados para as amostras que não apresentaram escoamento livre.

Desenvolvimento farmacotécnico das cápsulas:

• Os excipientes foram selecionados de acordo com a revisão da literatura e por meio dos produtos disponíveis no mercado. Os percentuais utilizados nas formulações foram baseados de acordo com ALLEN Jr, POPOVICH e ANSEL (2007) e THOMPSON (2006).

A partir das densidades aparente e compactada, obtidas para os excipientes 1, 2 e 3, determinou-se o tamanho da cápsula e a quantidade total de excipiente a ser usada. Os cálculos forma efetuados adotando-se a tabela da capacidade média das cápsulas, proposta por PRISTA; ALVES e MORGADO (1995), a qual relaciona a densidade e o volume ocupado pelos pós, em função do tamanho e capacidade volumétrica dos invólucros. 

Ácido Mefenâmico - (C15H15NO2)

Técnica de Preparo Empregada:

• As cápsulas de ácido mefenâmico foram preparadas, seguindo dois diferentes procedimentos farmacotécnicos descritos para mistura dos pós. 

Procedimento A: 

• Este procedimento é bastante utilizado em farmácias de manipulação em função da rapidez e facilidade de preparo. Após a determinação da quantidade de pó a ser colocada no interior de cada invólucro, o fármaco e os excipientes foram pesados, tamisados em tamis nº 60 e misturados em sacos plásticos por um período de 15 minutos. 

A seguir, as formulações foram preparadas em encapsulador manual, acondicionadas, rotuladas e conservadas sob temperatura ambiente. As amostras foram analisadas quanto ao aspecto, peso médio, desintegração, uniformidade de conteúdo e teor (FERREIRA, 2002; THOMPSON, 2006 ). 

Procedimento B: 

• Após a determinação da quantidade de pó a ser colocada no interior de cada invólucro, o fármaco e os excipientes foram pesados, tamisados em tamis nº 60 e misturados seguindo a regra de mistura para pós, através da diluição geométrica. 

A seguir, as formulações foram preparadas em encapsulador manual, acondicionadas, rotuladas e conservadas sob temperatura ambiente. As amostras foram analisadas quanto ao aspecto, peso médio, desintegração, uniformidade de conteúdo e teor (PRISTA, ALVES e MORGADO, 1995; ALLEN Jr, POPOVICH e ANSEL, 2007).

Análise da Qualidade:

• O ácido mefenâmico foi analisado quantitativamente para que fosse possível corrigir a fórmula em relação ao seu teor. As especificações e os ensaios de qualidade das cápsulas foram efetuados de acordo com os procedimentos descritos na Farmacopéia Brasileira 4. ed. (1988) e Farmacopéia Portuguesa 7.ed. (2002).

Determinação do teor de ácido mefenâmico:

• O teor de ácido mefenâmico foi determinado por volumetria de neutralização. Cerca de 0,200 g de ácido mefenâmico foi analiticamente pesado e transferido para erlenmeyer. Adicionou-se cerca de 20 mL de etanol R, aqueceu-se ligeiramente e a seguir titulou-se com NaOH 0,1 mol/L empregando-se azul de bromotimol como solução indicadora. 

O procedimento foi realizado em triplicata. A prova do branco foi efetuada com objetivo de eliminar a interferência dos reagentes. Para efeito de cálculo foi utilizado o fator titulométrico a seguir: cada mL de NaOH 0,1 mol/L equivale a 24,13 mg de ácido mefenâmico calculado em relação à substância anidra. Os resultados obtidos foram utilizados para correção da quantidade de ácido mefenâmico a ser usada na produção das cápsulas (Farmacopéia Portuguesa, 2002).

Aspecto:

• Foram observados os caracteres visuais da forma farmacêutica obtida em relação à coloração e à presença de partículas ou material estranho à formulação.

Peso Médio:

• Aplicou-se a metodologia prevista na Farmacopéia Brasileira (1988), usando faixa de tolerância de 5,0%. Foram pesadas, individualmente, 20 cápsulas determinando-se o peso médio, calculando-se a seguir o desvio-padrão e o coeficiente de variação (%).

Desintegração:

• As cápsulas foram avaliadas em aparelho para desintegração, empregando-se água destilada como meio de desintegração e temperatura de 37±0,5º C (Farmacopéia Brasileira, 1988).

Determinação do teor de ácido mefenâmico nas cápsulas:

• O teor de ácido mefenâmico foi determinado através da espectrofotometria no ultravioleta (UV). Primeiramente construiu-se a curva de calibração para determinar a linearidade do método, empregando-se ácido mefenâmico (99,97%) como padrão secundário. 

Cerca de 0,500 g foi transferido para balão volumétrico de 50 mL, dissolveu-se a seguir com NaOH 0,1 mol/L. Alíquota de 5,0 mL foi transferida para balão volumétrico de 50 mL, completando-se o volume com o mesmo solvente. Alíquotas foram transferidas para balões volumétricos de 10 mL de forma a obter as concentrações de 10,0μ/mL; 12,5μ/mL; 15,0μ/mL; 17,5μ/mL; 20,0μ/mL; 22,5μ/mL. 

• As leituras foram realizadas em espectrofotômetro Beckman DU 640 no comprimento de 284 nm, empregando-se NaOH 0,1 mol/L como branco. A seguir, determinou-se o teor de ácido mefenâmico. Homogeneizou-se o conteúdo de 20 cápsulas. Tomada de ensaio equivalente a 1 cápsula foi transferida para balão volumétrico de 50 mL e dissolvida em NaOH 0,1 mol/L, completou-se o volume com o mesmo solvente. 

A seguir a solução foi filtrada, e diluída de forma a obter a concentração de 17,5μ/mL. O procedimento foi efetuado em triplicata. As absorbâncias das amostras e do padrão foram obtidas no comprimento de onda de 284 nm. Os cálculos quantitativos foram efetuados através da equação a seguir:

Teor = Aa x Pp x MP x FDa x Pm x 100

Ap x FDp x DT x TE

Onde: Aa = Absorbância da amostra; Ap = Absorbância do padrão; Pp = Pureza do padrão; mp = massa do padrão (g); FDa = Fator de diluição da amostra; FDp = Fator de diluição do padrão; Pm= Peso médio da amostra (g); DT = Dose terapêutica (g); TE= Tomada de ensaio (g).

Uniformidade de conteúdo:

• Este teste foi efetuado para avaliar a uniformidade de conteúdo das unidades individuais e consiste na determinação do teor de 10 unidades, seguindo o mesmo procedimento proposto no doseamento do ácido mefenâmico por espectrofotometria no ultravioleta.

Resultados e Discussão:

• O desenvolvimento de cápsulas requer análise prévia e avaliação das principais características dos excipientes e fármacos envolvidos no processo, dentre elas destacam a determinação da densidade dos componentes, propriedades de fluxo e compatibilidade. O conhecimento dos princípios que regem cada etapa de produção das cápsulas, operações unitárias como pesagem, trituração, mistura e encapsulamento, também são bastante relevantes.

As características da formulação, as mudanças provocadas pelos excipientes e fatores como uso de doses muito altas ou baixas de fármacos, fluxo pobre, falta de lubrificação, adesividade de componentes no encapsulador, higroscopicidade e falta de uniformidade podem ser usados como ferramentas para proposta de formulações mais robustas.

• Os principais fatores que influenciam escolha dos excipientes para o preparo das cápsulas são: fluidez, tamanho, distribuição das partículas, umidade, densidade, compatibilidade, solubilidade, efeito na bioequivalência, abrasividade, estabilidade, custo, disponibilidade e aceitação governamental. Nesse sentido, fatores relacionados ao processo produtivo e avaliação da qualidade de produtos manipulados tornam-se relevantes. 

Ressalta ainda que a produção em pequena escala se concentra nas farmácias de manipulação a qual segue as recomendações previstas na Resolução de Diretoria Colegiada (RDC) n. 067/07 da ANVISA (BRASIL, 2007).

• A RDC estabelece que as farmácias devam assegurar a qualidade de todos os produtos re-embalados, diluídos, misturados ou de alguma maneira manuseados antes da sua dispensação. No caso da forma farmacêutica cápsula, os testes que garantem a qualidade das mesmas são: peso médio, uniformidade de conteúdo, desintegração, dissolução e teor, uma vez que a não conformidade de qualquer destes parâmetros prejudica a biodisponibilidade dos princípios ativos (BRASIL, 2007).

Neste trabalho, foram selecionados misturas de excipientes que conferissem as melhores propriedades farmacotécnicas de produção, sendo que os dados levantados sobre os mesmos não demonstraram relatos de incompatibilidades com o ácido mefenâmico (KIBBE, 2000).

Foram selecionados:

• Para o Excipiente 1: celulose microcristalina 102, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, lactose e amido; 
• Para o Excipiente 2: celulose microcristalina 102, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e amido; 
• Para o Excipiente 3: celulose microcristalina 102, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e lactose.

A Celulose microcristalina 102 foi usada como diluente insolúvel, é obtida por purificação da celulose bruta e secagem por spray-drying, fornecendo-lhe características diferenciadas de fluxo, densidade e compactação. Não é absorvido pelo trato gastro intestinal, possuindo reduzida toxicidade. (ROWE, et al., 2001). 

• O estearato de magnésio foi usado como otimizador de fluxo, apresenta características lubrificante e antiaderente, com função de diminuir a ação das forças de atração das partículas (adesão e coesão) e facilitar o escoamento. (ALLEN Jr, POPOVICH e ANSEL, 2007; ROWE, et al., 2001; PRISTA, ALVES e MORGADO, 1995). 

O dióxido de silício coloidal foi empregado como um otimizador de fluxo, com características deslizantes e antiaderentes, com função de diminuir a ação das forças de atração das partículas impedindo que ocorra aglomeração e segregação do material, devido ao seu reduzido tamanho de partícula. (ALLEN Jr, POPOVICH e ANSEL, 2007; ROWE, et al., 2001; PRISTA, ALVES e MORGADO, 1995).

• Além dos excipientes descritos acima, comuns às três fórmulas, a fórmula 1 apresenta também lactose e amido, ambos na concentração de 37,5%; a fórmula 2 apresenta lactose e croscarmelose, nas concentrações respectivas de 75% e 8%, e a fórmula 3 apresenta croscarmelose e amido, nas concentrações respectivas de 8% e 75%.

A croscarmelose foi empregada com função desagregante com finalidade de diminuir o tempo de liberação de fármacos presentes em formas farmacêuticas sólidas em meios líquidos. A maior velocidade de liberação é obtida pelas características deste excipiente em captar elevada quantidade de água promovendo desagregação e, conseqüentemente, a rápida exposição do fármaco. (ALLEN Jr, POPOVICH e ANSEL, 2007; ROWE, et al., 2001; PRISTA, ALVES e MORGADO, 1995). 

• O amido, um dos excipientes mais utilizados para preenchimento de cápsulas, foi empregado devido às suas propriedades desagregantes. A rápida desagregação em meios aquosos, a partir de cápsulas, ocorre pela elevada higroscopicidade, devido ao fato de ser insolúvel em meio aquoso. Possui ainda teor variado de água, fator que desfavorece a associação de fármacos sensíveis à presença de água a quantidades elevadas de amido (ROWE, et al., 2001)

A lactose foi utilizada como diluente solúvel. Ela possui duas formas cristalinas, alfa e beta, sendo obtidas por processo de cristalização a diferentes temperaturas e apresentam-se como monohidrata e anidra, respectivamente. Devido às diferentes características das duas formas de lactose, as apresentações comercializadas deste diluente são compostas de misturas em diferentes proporções, conferindo diferentes propriedades de fluxo e compactação. (ROWE, et al., 2001).

• Os resultados da determinação das densidades aparente, densidade compactada, ângulo de repouso, Proporção de Hausner e Índice de Carr dos excipientes. A determinação da densidade aparente e de compactação foi usada para a previsão das características de compressibilidade dos excipientes. Esse método tem sido amplamente aceito como auxiliar para a determinação indireta das características de fluxo como da Proporção de Hausner, Índice de Carr, (USP, 2006). 

Cabe salientar que apenas o excipiente 2 apresentou fluidez aceitável com ângulo de repouso de 36,3º, característico de pós com fluidez aceitável (USP, 2006), este fato pode facilitar o processo produtivo de cápsulas em grande escala. A fluidez é requerida no caso de equipamentos que operam em alta velocidade, a fim de assegurar o fluxo homogêneo e rápido do pó para o uniforme enchimento das cápsulas. 

• Também é possível observar que a densidade aparente dos excipientes encontra-se dentro dos limites especificados para matérias-primas (0,4 – 0,7 g/cm3) (DÍAZ POLANCO, GIL APÁN e SUZARTE, 2008). 

Não há dados na literatura que apontem para os limites da densidade compactada, entretanto, este dado foi usado para auxiliar no cálculo da quantidade de excipiente a ser empregada no preparo dos diferentes lotes de cápsulas de ácido mefenâmico.

• O teor do fármaco foi determinado através do método volumétrico, descrito na Farmacopéia Portuguesa (2002) para que fosse possível estabelecer a correção da quantidade de ácido mefenâmico por cápsula. 

Após a definição das fórmulas, os diferentes lotes foram produzidos empregando-se duas técnicas diferentes de preparo, com o objetivo de verificar possíveis artefatos técnicos que venham a repercutir na qualidade final das cápsulas. 

• O Procedimento A envolveu uma simples mistura usando-se sacos plásticos para a homogeneização dos pós. 
• O Procedimento B seguiu a regra de mistura de pós o qual preconiza a diluição geométrica, ou seja, mistura dos componentes por trituração da menor para a maior quantidade. 

As cápsulas assim produzidas foram avaliadas quanto ao aspecto, peso médio, desintegração, uniformidade de conteúdo e teor.

• De acordo com os resultados obtidos, foi possível concluir que a técnica de preparo e a escolha dos excipientes, podem influenciar consideravelmente na qualidade final do produto. 

As cápsulas produzidas através do Procedimento A, demonstraram maior variabilidade em relação ao peso-médio, teor e uniformidade de conteúdo, quando comparadas com os resultados obtidos para as cápsulas produzidas via Procedimento B. Este fato demonstra a necessidade de padronizar técnicas mais efetivas e reprodutíveis na produção de cápsulas em pequena escala. 

• Cabe lembrar também sobre a importância da homogeneidade do tamanho das partículas, ou seja, os excipientes devem apresentar granulometria o mais próximo possível do fármaco a ser utilizado, de forma a obter homogeneidade na mistura.

Outras Considerações:

• O trabalho desenvolvido demonstrou, de forma simples e objetiva, a importância da escolha correta dos excipientes e técnicas adequadas de preparo para a obtenção das melhores propriedades farmacotécnicas de produção e qualidade de medicamentos magistrais.

O comparativo entre os Procedimentos A e B de produção de cápsulas mostrou, através de resultados analíticos, o impacto da técnica de preparo para a qualidade do medicamento e eficácia do tratamento. 

• O procedimento de mistura em saco plástico (A) demonstrou ser uma técnica que gera um produto de qualidade inferior ao obtido pela técnica de diluição geométrica (B), comprovado, principalmente, através dos resultados de teor e uniformidade. Embora a qualificação da mão de obra seja importante em ambas às técnicas, conclui-se que sua influencia é maior no método 

A, por ser uma técnica totalmente dependente do manipulador. A formulação 2 foi a que apresentou a melhor fluidez, característica esta que pode facilitar o processo produtivo, conferindo um fluxo mais homogêneo e rápido do pó e conseqüentemente uma maior uniformidade no enchimento das cápsulas. 

• A qualidade dos produtos obtidos só pôde ser avaliada e comprovada através dos resultados das análises físico-química realizadas, demonstrando portanto a importância da sua execução nas farmácias de manipulação, de forma a garantir total qualidade ao paciente.

Ácido Mefenâmico - (C15H15NO2)